新型手性二茂鐵配體合成進(jìn)展匯總

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1、探索新型手性配體是不對(duì)稱合成研究的重點(diǎn)內(nèi)容。人們?cè)谔剿餍滦褪中耘潴w的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，三種類型的手性骨架的不對(duì)稱誘導(dǎo)效果一般是比較優(yōu)異的：聯(lián)萘骨架、螺二氫茚骨架以及二茂鐵骨架。其中二茂鐵骨架相比起其它兩種骨架的不同之處在于它獨(dú)特的平面手性。平面手性的二茂鐵衍生物作為配體在現(xiàn)代不對(duì)稱合成中占有十分重要的地位，大到工業(yè)化應(yīng)用，小到新型反應(yīng)探索，都有它們的用武之地。以二茂鐵配體家族中最有名的Josiphos類配體為例，根據(jù)取代基的不同，目前已制備出150多種衍生物，其中有40種被選出來(lái)組成配體套裝用于條件篩選以及公斤級(jí)規(guī)模的產(chǎn)品生產(chǎn)。值得一提的是，目前已知最大規(guī)模的對(duì)映選擇性工業(yè)生產(chǎn)程序用到的正是二茂鐵配

2、體家族中赫赫有名的Josiphos類配體。鑒于平面手性二茂鐵無(wú)論是在學(xué)術(shù)界亦或是工業(yè)界的重要應(yīng)用價(jià)值，如何高效地構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的平面手性二茂鐵衍生物是一個(gè)特別重要的研究方向。目前合成平面手性二茂鐵的策略主要有如下四種：手性輔基誘導(dǎo)的非對(duì)映選擇性鄰位金屬化、手性配體控制的對(duì)映選擇性鄰位金屬化、催化不對(duì)稱C-H官能化以及催化動(dòng)力學(xué)拆分。下面將一一介紹。手性輔基誘導(dǎo)的非對(duì)映選擇性鄰位金屬化在合成平面手性二茂鐵的策略中，較早報(bào)道并且至今已發(fā)展德比較成熟的是手性輔基誘導(dǎo)的非對(duì)映選擇性鄰位金屬化。首例二茂鐵衍生物的非對(duì)映選擇性鄰位金屬化報(bào)道于1969年。Aratani等選擇2-甲基哌啶為導(dǎo)向基，用正丁基鋰和

3、干冰處理得到氨基酸中間體，再通過(guò)季銨鹽化、鈉汞齊還原以及重氮甲烷甲基化三步，可以最終94%的光學(xué)純度得到產(chǎn)物2-甲基二茂鐵甲酸甲酯。雖然不久后Ugi等重復(fù)此實(shí)驗(yàn)只得到67%的光學(xué)純度，并就此提出質(zhì)疑，但是該報(bào)道作為非對(duì)映選擇性鄰位金屬化的首例是沒(méi)有爭(zhēng)議的。隨后的一年，Ugi等以N,N-二甲基-二茂鐵乙基胺為底物進(jìn)行非對(duì)映選擇性鄰位金屬化。他們從二茂鐵乙醇3出發(fā)，先后與光氣和二甲胺反應(yīng)得消旋產(chǎn)物rac-4，再用酒石酸進(jìn)行拆分可以十克級(jí)的規(guī)模高收率得到N,N-二甲基-二茂鐵乙基胺(的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體(R)-4與(S)-4。對(duì)該中心手性底物(R)-4進(jìn)行鄰位鋰化，其中的一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)中間體因?yàn)榭臻g位阻

4、而占優(yōu)，非對(duì)映選擇性達(dá)到優(yōu)秀水平，最后用親電試劑淬滅鋰化中間體可以得到平面手性的1,2-二取代二茂鐵氨基化合物(R,Sp)-5，氨基季銨鹽化后，可以進(jìn)一步發(fā)生消除反應(yīng)或者親核取代反應(yīng)，從而轉(zhuǎn)化為多種平面手性的1,2-二取代二茂鐵衍生物。Ugi等報(bào)道的這個(gè)手性底物在二茂鐵衍生物的非對(duì)映選擇性鄰位金屬化上取得了巨大的成功，從此為該領(lǐng)域奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，并在日后平面手性二茂鐵的合成中得到了廣泛的應(yīng)用。為紀(jì)念Ugi所做的貢獻(xiàn)，這個(gè)底物(R)-4又叫做Ugi胺。Ugi胺自報(bào)道后，憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在二茂鐵鄰位導(dǎo)向非對(duì)映金屬化領(lǐng)域一枝獨(dú)秀了20多年，直至1993年Kagan等發(fā)現(xiàn)了手性縮醛導(dǎo)向基用于合成平

5、面手性二茂鐵甲醛衍生物，這種格局才被打破。從二茂鐵甲醛8出發(fā)，經(jīng)過(guò)兩步縮醛化和一步甲基化可以50g級(jí)的規(guī)模得到手性縮醛底物(S,S)-10，然后在叔丁基鋰作用下發(fā)生鋰化，再用親電試劑淬滅，非對(duì)映選擇性選擇性達(dá)到98%，最后縮醛水解給出平面手性的二茂鐵甲醛衍生物(Sp)-12，而回收的手性輔基可以繼續(xù)使用。使用Kagan手性縮醛制備平面手性二茂鐵甲醛衍生物，因?yàn)?,2,4-三丁醇的其中一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體不太易得，為了得到1,2-二取代二茂鐵甲醛衍生物的另外一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，需要采取所謂的“silicontrick”。即先用硅試劑將第一次鋰化的中間體淬滅，然后再鋰化一次并用親電試劑淬滅，接著用氟化物敲掉

6、硅保護(hù)基即可得到1,2-二取代二茂鐵甲醛衍生物的另外一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體(Rp)-12。總的來(lái)說(shuō)，Kagan縮醛由于可規(guī)?；洼o基可回收的優(yōu)點(diǎn)，在針對(duì)性合成平面手性二茂鐵甲醛衍生物上具有極其重要的地位。為了合成平面手性的二茂鐵酮類衍生物，Enders等1997年用他們開(kāi)發(fā)的SAMP輔基進(jìn)行了嘗試并取得成功。反應(yīng)的過(guò)程包括SAMP與酮縮合成腙(S)-15，正丁基鋰試劑鋰化并用親電試劑捕獲鋰化中間體，最后脫除輔基得到1,2-二取代的二茂鐵酮類化合物(Sp)-17，對(duì)各種親電試劑，反應(yīng)的非對(duì)映選擇性保持在95%-98%之間。另外值得一提的是，使用Enders發(fā)展的SAMP輔基，不僅可以對(duì)二茂鐵芳環(huán)的平面手

7、性進(jìn)行控制，還能對(duì)支鏈脂肪酮的alpha位的中心手性進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而可以用來(lái)合成手性中心在邊鏈beta位上的typeB型平面手性二茂鐵衍生物(R,Sp)-22，而從Ugi胺出發(fā)得到的手性中心在邊鏈alpha位上（typeA），故兩者形成很好的互補(bǔ)。正如羧酸衍生物alpha位可以用手性噁唑啉輔基進(jìn)行不對(duì)稱誘導(dǎo)，對(duì)于二茂鐵羧酸衍生物的不對(duì)稱誘導(dǎo)也有人想到嘗試手性噁唑啉。1995年Uemura和Samma