腸源性?xún)?nèi)毒素血癥ppt課件

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1、腸源性?xún)?nèi)毒素血癥與肝臟疾病隨著腸源性?xún)?nèi)毒素血癥（gutduivedendotoxemia,GET）與肝臟疾病關(guān)系研究的深入，GET在肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展、維持、惡化中的作用已被肯定，甚至有人提出肝臟功能的衰竭發(fā)生機(jī)制的“腸源性?xún)?nèi)毒素血癥學(xué)說(shuō)”，強(qiáng)調(diào)GET在肝臟第二次損傷中的主導(dǎo)作用。臨床觀察及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GET在肝臟疾病時(shí)損害程度不同，但均具有一定的損害。據(jù)統(tǒng)計(jì)，急性肝炎為16%-43%、慢性肝炎患者的50%-58%、重型肝炎患者的58%-100%、肝硬變患者的79%-92%，而且，內(nèi)毒素血癥與肝臟損害互為因

2、果。一、腸源性?xún)?nèi)毒素血癥發(fā)生的原因正常情況下，腸道黏膜完好的屏障功能，可防止各種致病微生物及毒素的入侵，即使有少量的細(xì)菌、毒素通過(guò)了腸道屏障，也會(huì)被腸道的淋巴組織、脾臟、肝臟的內(nèi)皮系統(tǒng)所清除，不會(huì)對(duì)機(jī)體造成損害。當(dāng)腸道內(nèi)毒素產(chǎn)生過(guò)多、嚴(yán)重?fù)p傷、機(jī)體內(nèi)毒素清除能力下降等諸多因素均可發(fā)生內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素的主要來(lái)源:1、腸道是體內(nèi)與外界相通的最大空腔臟器，所含的細(xì)菌達(dá)400多種，其中革蘭氏陰性桿菌在生長(zhǎng)繁殖期間常脫去外膜片段，死亡后細(xì)胞壁崩解，因而腸道內(nèi)存在大量?jī)?nèi)毒素。2、休克時(shí)門(mén)靜脈血內(nèi)毒素水平顯著升高。3、肝病

3、時(shí)常伴有炎癥性腸病，門(mén)脈高壓時(shí)的充血性腸病，此時(shí)腸道血管擴(kuò)張、扭曲，粘膜充血、水腫、糜爛、通透性增加，經(jīng)腸粘膜吸收的增多。4、肝臟枯否細(xì)胞功能失調(diào)不僅不能清除內(nèi)毒素（LPS），還可被其激活，通過(guò)釋放各種細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)引起肝細(xì)胞損害。5、肝病造成肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少，對(duì)內(nèi)毒素的解毒功能下降。6、肝病時(shí)常伴不同程度的門(mén)脈高壓，出現(xiàn)不同程度的門(mén)體分流，通過(guò)側(cè)枝循環(huán)，內(nèi)毒素繞過(guò)肝臟涌入體循環(huán)。7、門(mén)脈高壓時(shí)肝臟、腸系膜淋巴液增加，腹腔淋巴管-胸導(dǎo)管成為內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)的重要代替途徑。8、外周血LPS滅活功能降低外周血

4、參與內(nèi)毒素滅活的因子如白細(xì)胞及其分解酶、補(bǔ)體、內(nèi)毒素結(jié)合蛋白，如高密度脂蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和白蛋白等不同程度降低。二、內(nèi)毒素對(duì)肝臟損害的機(jī)制1、對(duì)肝細(xì)胞有直接毒性作用：肝細(xì)胞接觸LPS或類(lèi)脂A后，類(lèi)脂A被轉(zhuǎn)運(yùn)至線(xiàn)粒體內(nèi)膜與特異性受體結(jié)合，抑制ATP合成酶及還原煙酰胺嘌呤二核苷酸（NADH）脫氫酶，使能量生成受阻，并因呼吸鏈電子傳遞干擾，氧分子接受電子不足，產(chǎn)生氧自由基，后者損害生物膜，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。2、內(nèi)毒素激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用：?jiǎn)魏司奘杉?xì)胞系統(tǒng)包括單核細(xì)胞和枯否細(xì)胞被LPS激活后，可表達(dá)、分泌

5、各種細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）1,6、白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、氧自由基、一氧化氮等，作用于肝臟和其它組織器官的生物膜，導(dǎo)致肝臟及其它器官損傷，甚至出現(xiàn)多器官衰竭。3、內(nèi)毒素增敏系統(tǒng)在加重內(nèi)毒素?fù)p傷中的作用：在體內(nèi)存在能介導(dǎo)和促進(jìn)內(nèi)毒素釋放或毒性作用的內(nèi)毒素增敏系統(tǒng)，CD14受體、Toll樣受體和內(nèi)毒素結(jié)合蛋白等。研究表明，體內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞上存在著內(nèi)毒素受體，內(nèi)毒素與這些受體結(jié)合后可誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列反應(yīng)，使細(xì)胞合成和釋放多種細(xì)胞因子及其它介質(zhì)，如TNF

6、,IL、血小板激活因子、超氧化物陰離子、過(guò)氧化氫各種蛋白酶等，直接或間接損害肝細(xì)胞。4、內(nèi)毒素導(dǎo)致的肝臟微循環(huán)障礙機(jī)制：發(fā)生肝臟微循環(huán)障礙時(shí)，肝臟可有出血、壞死，病理上可見(jiàn)肝竇內(nèi)纖維素血栓形成和紅細(xì)胞淤積。引起微循環(huán)障礙的機(jī)制是（1）內(nèi)毒素激發(fā)了Schwartzman反應(yīng)。（2）內(nèi)毒素?fù)p傷了肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及肝內(nèi)的微血管，并激活了內(nèi)凝系統(tǒng)。（3）內(nèi)毒素通過(guò)刺激枯否細(xì)胞，釋放TNF-α、血小板活化因子、白三稀及前凝血質(zhì)等，進(jìn)一步損傷肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及微血栓形成。三、肝病時(shí)GET的診斷1、肝病患者無(wú)明顯原因的病情加重，且同

7、時(shí)有便秘或腹瀉，可考慮診斷。2、肝病有未查到原因的發(fā)熱及周?chē)骔BC總數(shù)及中性粒細(xì)胞較基礎(chǔ)值增高時(shí)應(yīng)考慮診斷。3、GET雖未必總出現(xiàn)休克，但出現(xiàn)不明原因的血壓降低應(yīng)考慮診斷。4、蒿試驗(yàn)LALT或基質(zhì)染色法陽(yáng)性。四、肝臟疾病時(shí)腸源性?xún)?nèi)毒素血癥的治療1、血液凈化:通過(guò)血液灌注或血漿置換等血液凈化技術(shù)可有效清除血液中的內(nèi)毒素。血液或血漿灌注技術(shù)所應(yīng)用吸附劑有多種，如多黏菌素B、甘氨酸、組胺等。多黏菌素B已被證明具有抗內(nèi)毒素作用，但由于對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟的毒副作用，因此限制了靜脈使用，而多黏菌素B具有與內(nèi)毒素脂質(zhì)A

8、結(jié)合的特點(diǎn)，有人把多黏菌素作為配體，固化在不溶性纖維上進(jìn)行血液或血漿灌流，這樣，即可以防止多黏菌素B釋放入血內(nèi)，又能夠清除血液中的內(nèi)毒素。血漿置換不僅能清除血液內(nèi)游離的內(nèi)毒素、與蛋白結(jié)合的內(nèi)毒素，而且還可以清除血液中的炎癥因子和抗炎癥因子，使炎癥反應(yīng)趨于平衡，去除質(zhì)脂氧化物，減輕組織的損傷。2、抗脂多糖抗體和疫苗的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)證明，抗脂多糖抗體能中和內(nèi)毒素，目前抗脂多糖抗體研制和生產(chǎn)技術(shù)不