狂犬病疫苗研究進展

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1、狂犬病疫苗研究進展馬君1*，王棟2（1.北京海淀中海動物保健科技公司，北京，100081；2.中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京，100081）［摘要］接種狂犬病疫苗是目前防治狂犬病的唯一有效措施。根據(jù)狂犬病疫苗發(fā)展的不同階段，從巴斯德首次研制的狂犬病神經(jīng)組織疫苗到高度純化的細胞疫苗，將狂犬病疫苗進行了分類，并對各類狂犬病疫苗的作用機理、生產(chǎn)應用以及優(yōu)缺點分別予以了闡述。［關鍵詞］狂犬病，疫苗，進展狂犬病是由狂犬病病毒（RabiesVirus）引起的一種人畜共患傳染病。全世界每年約有6萬人死于狂犬?。?］。我國每

2、年狂犬病發(fā)病人數(shù)在印度之后，居世界第二位，近幾年每年約1000～1200萬人接受狂犬病暴露后接種［2］。目前本病幾乎無有效的治療辦法，只能通過接種疫苗來預防。從巴斯德首次制成狂犬病弱毒疫苗以來，各國不斷完善并研制了更加安全有效的人、獸狂犬病疫苗，主要有以下幾種。1．弱毒疫苗1885年，法國科學家巴斯德首次用兔腦脊髓制備成狂犬病弱毒疫苗，應用于人體治療獲得了成功［3］。目前弱毒疫苗僅在少數(shù)發(fā)展中國家用于人體免疫，而更多用于歐美等國野生動物及發(fā)展中國家的家養(yǎng)動物。弱毒疫苗所使用的毒株主要為SAD衍生株，如S

3、AG1和ERA等［4］。其中歐洲應用SAG1株接種野生動物［5］。我國目前生產(chǎn)ERA株活疫苗，最近又重新修訂了用Flury株生產(chǎn)活疫苗的制造及檢驗試行規(guī)程，對于已取得GMP認證的企業(yè)可申請產(chǎn)品的批準文號?？袢∪醵疽呙缭隗w內(nèi)的增殖過程與病原感染機體的過程相似，能誘導產(chǎn)生細胞免疫和體液免疫，且產(chǎn)生的免疫反應較強，持續(xù)時間較長，在我國狂犬病防制工作中曾起到一定的積極作用。但由于我國目前對活疫苗安全監(jiān)測與監(jiān)管制度尚不完善，狂犬病毒流行毒株與疫苗株之間分子流行病學的親緣性研究尚不充分，對于活疫苗的安全性尚存在爭

4、論。周桂蘭等對2種國產(chǎn)狂犬病活疫苗（ERA株）的免疫抗體監(jiān)測結果表明，對6月齡以上、5歲以內(nèi)的成年健康犬1次接種后6個月和8個月，分別有28.57%和5.71%的犬抗體水平高于0.5IU/mL（WHO確認的抗體保護水平），半年后再進行2次接種，有81.82%的犬抗體水平達到0.5IU/mL［6］。而英國對Nobivac狂犬病滅活疫苗的監(jiān)測結果是，6個月至12.5歲的成年犬1次接種失敗率為5.7%。在2006年5月召開的我國首屆人獸共患病研討會上，弱毒疫苗的安全性再次成為爭論的焦點，張永振等從浙江、熊毅等

5、從廣西分離的狂犬病毒株與獸用狂犬病活疫苗毒株ERA核苷酸同源性高達99.1%［7］。據(jù)文獻報道，有的疫苗毒株本身對乳鼠致病，對懷孕動物、免疫機能不全的動物和幼小動物使用不安全，而且存在毒力回升、返祖的潛在危險。例如，SAD－B19突變株SAD－L16對成年鼠皮下注射30FFU/鼠，可導致100％死亡；SAD－D29對1－2日齡乳鼠致病，對成年鼠注射106FFU/鼠不致?。?］。另外，在接種弱毒疫苗的動物口腔中有殘毒檢出［9，10］，存在一定的安全隱患。鑒于此，WHO認為狂犬病疫苗株可能導致狂犬病感染的發(fā)

6、生，提出使用狂犬病滅活疫苗代替弱毒疫苗來最終消滅人和動物狂犬?。?1］。2．滅活疫苗滅活疫苗的抗原蛋白在體內(nèi)主要以外源性方式進行抗原提呈，被接種動物以產(chǎn)生體液免疫為主。人用狂犬病疫苗多為滅活疫苗，歐美等發(fā)達國家對家養(yǎng)動物也使用滅活疫苗進行接種。國外生產(chǎn)狂犬病疫苗的毒株多為PM株和Flury株，我國使用CTN和aG株。其生產(chǎn)工藝從淡苗、濃縮苗發(fā)展到高度純化的精制苗，不斷提高其免疫原性，減少副反應的發(fā)生。2．1第一代疫苗——神經(jīng)組織滅活苗(NTV)2．1．1Semple滅活苗1911年，Semple將羊腦組

7、織懸液于37℃經(jīng)0.5－1.0％酚固定、β-丙內(nèi)酯滅活后，制備了Semple疫苗。1925年，Hempt通過補加乙醚處理，進一步確保了疫苗的無毒性［12］。我國于1949年～1980年間生產(chǎn)由羊腦制備的Semple疫苗。2．1．2新生鼠腦疫苗（SMBV）1955年，F(xiàn)uenjalida和Palacios將狂犬病毒腦內(nèi)接種3～5日齡的新生鼠，于接種后4天收集腦組織，制備了新生鼠腦疫苗（SMBV）。由于新生鼠腦神經(jīng)組織中僅存在少量鞘磷脂，所以引發(fā)的副反應較少。在過去的40多年里，南美洲廣泛使用此疫苗。由于神

8、經(jīng)組織疫苗注射量大（每針2mL）、接種次數(shù)多（14針以上）、抗體產(chǎn)生慢、水平低，含有神經(jīng)麻痹因子，易引發(fā)變態(tài)反應，而且疫苗中易殘留有感染性的活病毒。世界衛(wèi)生組織（WHO）狂犬病專家委員會已提出盡快停止使用神經(jīng)組織疫苗［13］。但在印度等國家至今仍在使用。2．2第二代疫苗——鴨胚疫苗（DuckEmbryoVaccine,DEV）1955年，Peck制備了鴨胚疫苗（DEV）。1959年，Powell和Culbertson改進了DEV的生產(chǎn)工藝，