狂犬病疫苗研究進(jìn)展

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1、狂犬病疫苗研究進(jìn)展馬君1*，王棟2（1.北京海淀中海動(dòng)物保健科技公司，北京，100081；2.中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京，100081）［摘要］接種狂犬病疫苗是目前防治狂犬病的唯一有效措施。根據(jù)狂犬病疫苗發(fā)展的不同階段，從巴斯德首次研制的狂犬病神經(jīng)組織疫苗到高度純化的細(xì)胞疫苗，將狂犬病疫苗進(jìn)行了分類，并對(duì)各類狂犬病疫苗的作用機(jī)理、生產(chǎn)應(yīng)用以及優(yōu)缺點(diǎn)分別予以了闡述。［關(guān)鍵詞］狂犬病，疫苗，進(jìn)展狂犬病是由狂犬病病毒（RabiesVirus）引起的一種人畜共患傳染病。全世界每年約有6萬人死于狂犬?。?］。我國每

2、年狂犬病發(fā)病人數(shù)在印度之后，居世界第二位，近幾年每年約1000～1200萬人接受狂犬病暴露后接種［2］。目前本病幾乎無有效的治療辦法，只能通過接種疫苗來預(yù)防。從巴斯德首次制成狂犬病弱毒疫苗以來，各國不斷完善并研制了更加安全有效的人、獸狂犬病疫苗，主要有以下幾種。1．弱毒疫苗1885年，法國科學(xué)家巴斯德首次用兔腦脊髓制備成狂犬病弱毒疫苗，應(yīng)用于人體治療獲得了成功［3］。目前弱毒疫苗僅在少數(shù)發(fā)展中國家用于人體免疫，而更多用于歐美等國野生動(dòng)物及發(fā)展中國家的家養(yǎng)動(dòng)物。弱毒疫苗所使用的毒株主要為SAD衍生株，如S

3、AG1和ERA等［4］。其中歐洲應(yīng)用SAG1株接種野生動(dòng)物［5］。我國目前生產(chǎn)ERA株活疫苗，最近又重新修訂了用Flury株生產(chǎn)活疫苗的制造及檢驗(yàn)試行規(guī)程，對(duì)于已取得GMP認(rèn)證的企業(yè)可申請(qǐng)產(chǎn)品的批準(zhǔn)文號(hào)?？袢∪醵疽呙缭隗w內(nèi)的增殖過程與病原感染機(jī)體的過程相似，能誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫，且產(chǎn)生的免疫反應(yīng)較強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間較長，在我國狂犬病防制工作中曾起到一定的積極作用。但由于我國目前對(duì)活疫苗安全監(jiān)測與監(jiān)管制度尚不完善，狂犬病毒流行毒株與疫苗株之間分子流行病學(xué)的親緣性研究尚不充分，對(duì)于活疫苗的安全性尚存在爭

4、論。周桂蘭等對(duì)2種國產(chǎn)狂犬病活疫苗（ERA株）的免疫抗體監(jiān)測結(jié)果表明，對(duì)6月齡以上、5歲以內(nèi)的成年健康犬1次接種后6個(gè)月和8個(gè)月，分別有28.57%和5.71%的犬抗體水平高于0.5IU/mL（WHO確認(rèn)的抗體保護(hù)水平），半年后再進(jìn)行2次接種，有81.82%的犬抗體水平達(dá)到0.5IU/mL［6］。而英國對(duì)Nobivac狂犬病滅活疫苗的監(jiān)測結(jié)果是，6個(gè)月至12.5歲的成年犬1次接種失敗率為5.7%。在2006年5月召開的我國首屆人獸共患病研討會(huì)上，弱毒疫苗的安全性再次成為爭論的焦點(diǎn)，張永振等從浙江、熊毅等

5、從廣西分離的狂犬病毒株與獸用狂犬病活疫苗毒株ERA核苷酸同源性高達(dá)99.1%［7］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有的疫苗毒株本身對(duì)乳鼠致病，對(duì)懷孕動(dòng)物、免疫機(jī)能不全的動(dòng)物和幼小動(dòng)物使用不安全，而且存在毒力回升、返祖的潛在危險(xiǎn)。例如，SAD－B19突變株SAD－L16對(duì)成年鼠皮下注射30FFU/鼠，可導(dǎo)致100％死亡；SAD－D29對(duì)1－2日齡乳鼠致病，對(duì)成年鼠注射106FFU/鼠不致病［8］。另外，在接種弱毒疫苗的動(dòng)物口腔中有殘毒檢出［9，10］，存在一定的安全隱患。鑒于此，WHO認(rèn)為狂犬病疫苗株可能導(dǎo)致狂犬病感染的發(fā)

6、生，提出使用狂犬病滅活疫苗代替弱毒疫苗來最終消滅人和動(dòng)物狂犬?。?1］。2．滅活疫苗滅活疫苗的抗原蛋白在體內(nèi)主要以外源性方式進(jìn)行抗原提呈，被接種動(dòng)物以產(chǎn)生體液免疫為主。人用狂犬病疫苗多為滅活疫苗，歐美等發(fā)達(dá)國家對(duì)家養(yǎng)動(dòng)物也使用滅活疫苗進(jìn)行接種。國外生產(chǎn)狂犬病疫苗的毒株多為PM株和Flury株，我國使用CTN和aG株。其生產(chǎn)工藝從淡苗、濃縮苗發(fā)展到高度純化的精制苗，不斷提高其免疫原性，減少副反應(yīng)的發(fā)生。2．1第一代疫苗——神經(jīng)組織滅活苗(NTV)2．1．1Semple滅活苗1911年，Semple將羊腦組

7、織懸液于37℃經(jīng)0.5－1.0％酚固定、β-丙內(nèi)酯滅活后，制備了Semple疫苗。1925年，Hempt通過補(bǔ)加乙醚處理，進(jìn)一步確保了疫苗的無毒性［12］。我國于1949年～1980年間生產(chǎn)由羊腦制備的Semple疫苗。2．1．2新生鼠腦疫苗（SMBV）1955年，F(xiàn)uenjalida和Palacios將狂犬病毒腦內(nèi)接種3～5日齡的新生鼠，于接種后4天收集腦組織，制備了新生鼠腦疫苗（SMBV）。由于新生鼠腦神經(jīng)組織中僅存在少量鞘磷脂，所以引發(fā)的副反應(yīng)較少。在過去的40多年里，南美洲廣泛使用此疫苗。由于神

8、經(jīng)組織疫苗注射量大（每針2mL）、接種次數(shù)多（14針以上）、抗體產(chǎn)生慢、水平低，含有神經(jīng)麻痹因子，易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)，而且疫苗中易殘留有感染性的活病毒。世界衛(wèi)生組織（WHO）狂犬病專家委員會(huì)已提出盡快停止使用神經(jīng)組織疫苗［13］。但在印度等國家至今仍在使用。2．2第二代疫苗——鴨胚疫苗（DuckEmbryoVaccine,DEV）1955年，Peck制備了鴨胚疫苗（DEV）。1959年，Powell和Culbertson改進(jìn)了DEV的生產(chǎn)工藝，