藥理44抗惡性腫瘤藥課件

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1、抗惡性腫瘤藥Antineoplasticdrugs1腫瘤是人體器官組織的細(xì)胞在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過度增殖為主要特點(diǎn)的新生物(neoplasm)這種新生物與受累器官的生理需要無關(guān)，不按正常器官的規(guī)律生長，喪失正常細(xì)胞的功能，低分化，高增長。關(guān)于腫瘤23腫瘤是常見病、多發(fā)病,可以發(fā)生于幾乎全身所有的組織器官,對(duì)機(jī)體危害極大。我國人口主要死亡原因：惡性腫瘤：將是新世紀(jì)人類的第一殺手發(fā)病順位依次為肺癌乳腺癌結(jié)直腸癌胃癌我國最常見的惡性腫瘤以消化道腫瘤為主治療方法：外科手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療（chemotherapy,化療）腫瘤流行病學(xué)45化療強(qiáng)調(diào)全身性治療而有別于適合局

2、部腫瘤治療的外科手術(shù)和放射治療。1943年，Gilman等首先將氮芥應(yīng)用于惡性淋巴瘤的治療，揭開了現(xiàn)代腫瘤化療學(xué)的序幕。腫瘤的化學(xué)治療6兩大障礙：毒性反應(yīng)：現(xiàn)今臨床使用的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性不強(qiáng)，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常的組織細(xì)胞也有不同程度的損傷。毒性反應(yīng)是化療時(shí)藥物用量受限的關(guān)鍵因素。2.耐藥性：化療過程中，腫瘤細(xì)胞對(duì)抗惡性腫瘤藥物產(chǎn)生不敏感的現(xiàn)象。腫瘤化療失敗的重要原因。7一、抗惡性腫瘤藥的分類化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源抗腫瘤作用的生化機(jī)制第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)8烷化劑：氮芥類、亞硝脲類等抗代謝物：葉酸、嘧啶等抗腫瘤抗生素：絲裂霉素、博來霉素等抗腫瘤植物藥：喜樹堿類、紫杉

3、醇類等激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等雜類：鉑類配合物和酶等（一）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類9（二）藥物作用的周期或時(shí)相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents,CCNSA）：烷化劑、抗腫瘤抗生素細(xì)胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）：抗代謝物、長春堿類藥物等10二、抗惡性腫瘤藥的藥理作用機(jī)制（一）抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制腫瘤細(xì)胞特點(diǎn)：與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體約束的無限增殖狀態(tài)。11細(xì)胞增殖周期概念：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束起到下一次細(xì)胞分裂完成止。增殖

4、周期中的細(xì)胞分期：根據(jù)增殖周期細(xì)胞群發(fā)生的一系列生物化學(xué)和生物學(xué)的變化，將此期細(xì)胞分成為四期:①DNA合成前期：G1期，DNA合成準(zhǔn)備時(shí)期.②DNA合成期：S期，DNA復(fù)制的時(shí)期③DNA合成后期：G2期，有絲分裂作準(zhǔn)備④有絲分裂期：M期，細(xì)胞一分為二12細(xì)胞周期與腫瘤的關(guān)系131.增殖細(xì)胞群：不斷按指數(shù)分裂生長比率（growthfraction，GF）=增殖cell群/全部腫瘤cell增長迅速的腫瘤，其GF較大，對(duì)藥物敏感增長緩慢的腫瘤，其GF較少，對(duì)藥物不敏感根據(jù)細(xì)胞生長繁殖的特點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞可分為二類細(xì)胞群：14G0期細(xì)胞：指暫不增殖的后備細(xì)胞，它是腫瘤復(fù)發(fā)的根源，對(duì)藥物不敏感。2.非

5、增殖細(xì)胞群：已分化的細(xì)胞死亡細(xì)胞靜止期細(xì)胞（G0）15周期特異性藥物（CCSA）能夠特異性的殺滅增殖周期中某一期腫瘤細(xì)胞的藥物，這期細(xì)胞的量效曲線呈漸進(jìn)線型。周期非特異性藥物（CCNSA）對(duì)增殖周期各期,甚至對(duì)G0期都有作用，這類藥物多能與細(xì)胞現(xiàn)成的DNA結(jié)合，阻礙其功能，其量效曲線呈指數(shù)性。16干擾核酸生物合成的藥物影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物干擾轉(zhuǎn)錄過程和組織RNA合成的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物影響激素平衡的藥物（二）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制17三、耐藥性機(jī)制1.天然耐藥（naturalresistance）：G02.獲得性耐藥（acquiredresistance)多藥耐藥（mult

6、idrugresistance）：腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他藥物產(chǎn)生交叉耐藥性（天然來源的抗腫瘤藥物）。遺傳學(xué)基礎(chǔ)：腫瘤細(xì)胞有固定的突變率，每次突變都可導(dǎo)致耐藥性瘤珠的出現(xiàn)耐藥生化機(jī)制：①腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性物質(zhì)減少②受體或靶酶改變③利用替代代謝途徑④腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)增加18第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物19一、影響核酸生物合成的藥物抗代謝藥，主要作用于S期細(xì)胞，屬細(xì)胞周期特異性藥物。1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）—二氫葉酸還原酶抑制劑作用原理：與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使5，10-甲撐四氫葉酸不足，dTMP合成受阻不良反應(yīng):1.骨髓抑制2.

7、口腔及腸道粘膜損害202.5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）—胸苷酸合成酶抑制劑作用特點(diǎn)：1.抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化為dTMP，抑制DNA的合成2.轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成3.多種腫瘤，消化道癌癥和乳腺癌療效好不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等21巰嘌呤—嘌呤核苷酸互變抑制藥羥基脲—核苷酸還原酶抑制藥