肝損傷與肝細(xì)胞凋亡

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1、肝損傷與肝細(xì)胞凋亡：王虹蛟，孟威宏，王強(qiáng)，顏煒群【關(guān)鍵詞】肝細(xì)胞肝細(xì)胞凋亡的病理學(xué)特征為肝細(xì)胞的嗜酸性變，又稱嗜酸性壞死。表現(xiàn)為個(gè)別肝細(xì)胞胞漿的嗜伊紅性增強(qiáng)，胞核固縮直至消失，形成嗜酸小體（eosinophilicbody），脫離肝細(xì)胞索墜入肝竇或竇間隙。周圍可出現(xiàn)CTL、枯否細(xì)胞，將凋亡小體吞噬、降解。嗜酸性小體主要出現(xiàn)在急性病毒性肝炎或慢性病毒性肝炎活動(dòng)期，也可出現(xiàn)在藥物性肝炎。關(guān)于細(xì)胞死亡過程的研究，近年來已成為國內(nèi)外生物學(xué)、醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)［1～3］。本文復(fù)習(xí)近年來有關(guān)肝損傷與肝細(xì)胞凋

2、亡機(jī)制國內(nèi)外文獻(xiàn)作如下綜述。肝細(xì)胞死亡可分為凋亡和壞死，二者在形態(tài)、發(fā)生機(jī)制以及概念上都有很大的差別。由體內(nèi)、體外因素觸發(fā)的細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡的過程稱為細(xì)胞凋亡（apoptosis,APO）。又稱程序性死亡（programmedcelldeath,PCD）。凋亡屬于細(xì)胞自主的生理性死亡，主要表現(xiàn)為：細(xì)胞皺縮，細(xì)胞核染色質(zhì)濃縮，胞核空泡狀，染色質(zhì)DNA斷裂成片段，但細(xì)胞膜仍保持完整。凋亡常發(fā)生于生理環(huán)境。而壞死多由肝細(xì)胞受各種致病因素作用導(dǎo)致，表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹，細(xì)胞膜喪失完整性

3、，進(jìn)而形成噬酸性小體或者溶解。肝臟中有許多刺激可啟動(dòng)肝細(xì)胞的死亡，如缺血、再灌等引發(fā)的缺氧、活性氧代謝物、藥物等毒性化合物以及乙醇、藥物、病毒性肝炎等引發(fā)的TNF釋放和自身免疫型、藥物誘導(dǎo)及病毒性肝炎等誘發(fā)的Fas-L,GranzymeB等等。一些刺激啟動(dòng)后需要死亡受體（deathreceptors）及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)機(jī)制的參與，從而引發(fā)程序性細(xì)胞死亡；而另一些刺激則可能繞過死亡受體參與的級(jí)聯(lián)反應(yīng)或者直接嵌入級(jí)聯(lián)反應(yīng)的下游起作用。肝細(xì)胞凋亡的過程，細(xì)胞凋亡是一種級(jí)聯(lián)反應(yīng)。TNF-α或者Fas-L等配體

4、可能引發(fā)凋亡，這些配體可與細(xì)胞表面的死亡受體結(jié)合，也可被細(xì)胞內(nèi)的事件激活并插入級(jí)聯(lián)反應(yīng)。肝臟中細(xì)胞的凋亡發(fā)生在各種細(xì)胞類型中，包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、Kupffers細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和星狀細(xì)胞等。研究表明，多種類型的肝損傷，包括暴發(fā)性肝衰竭、病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病以及肝臟腫瘤的發(fā)病機(jī)制都和凋亡密切相關(guān)［2］，因此，研究肝細(xì)胞的凋亡對(duì)各類肝病的治療有重要意義。胱冬肽酶（caspase）參與的凋亡途徑是細(xì)胞很重要的死亡途徑。經(jīng)典的凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)從死亡受體（deathreceptor）開始。死亡受體包

5、含一個(gè)位于胞質(zhì)內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域（deathdomaine），死亡結(jié)構(gòu)域可與適應(yīng)蛋白（adaptorprotein）結(jié)合形成骨架結(jié)構(gòu)，并可使起始或效應(yīng)胱冬肽酶自我活化。當(dāng)Fas-L與Fas結(jié)合或TNF-α與TNF-R1結(jié)合后，單個(gè)的受體分子形成三聚體使死亡受體聚集成簇。然后Fas與Fas相關(guān)的死亡受體蛋白（Fasassociatingproteinain,FADD），TNF-R1與TNF受體相關(guān)的死亡受體蛋白（TNFRassociatingproteinain,TRADD）結(jié)合，然后與FADD結(jié)合。

6、FADD與caspase8結(jié)合，使其活化。TRADD也與受體相互作用蛋白（RIP）和TNF受體相關(guān)因子2（TRAF2）等蛋白質(zhì)結(jié)合。這些結(jié)合可活化激酶，繼而活化NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子，從而激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使肝細(xì)胞對(duì)抗TNF-α引起的凋亡。在凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，一類重要的物質(zhì)就是胱冬肽酶（caspase）。這類蛋白水解酶的活性位點(diǎn)（activesite）有還原型半胱氨酸（cys），水解位點(diǎn)位于底物的天冬氨酸（asp）殘基后。caspase在細(xì)胞內(nèi)以無活性的酶原形式存在，它們可被分為3組：（1）與細(xì)

7、胞因子產(chǎn)生相關(guān)的ICE-likecaspase（如caspase1,4,5,13）；（2）死亡信號(hào)或者啟動(dòng)caspase，它傳送死亡程序，而并無不可逆水解蛋白質(zhì)的功能（如caspase2,8,9,10）；（3）死亡效應(yīng)或者執(zhí)行caspase，它斷裂所選擇的底物，這樣，當(dāng)細(xì)胞本身的修復(fù)系統(tǒng)不能發(fā)揮作用時(shí)，它就可以斷裂細(xì)胞骨架或細(xì)胞核。在不同的細(xì)胞類型中，凋亡有兩條不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑［3］：（1）啟動(dòng)caspase被激活后，產(chǎn)生一強(qiáng)的信號(hào)反應(yīng)，然后直接活化效應(yīng)caspase；（2）當(dāng)啟動(dòng)caspas

8、e活化的程度不夠充分時(shí)，它需要一個(gè)放大過程，這一過程通常有線粒體的參與。當(dāng)起始caspase作用于Bcl-2家族中某些成員（如Bid）或者神經(jīng)酰胺使之被修飾，然后該分子（Bid或者神經(jīng)酰胺）在線粒體分子上定位，改變線粒體外膜通透性，使細(xì)胞色素C和其他與凋亡相關(guān)的線粒體蛋白的前體如凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）等由線粒體內(nèi)釋放出來。細(xì)胞色素C與胞質(zhì)骨架蛋白（如apaf-1）和procaspase9結(jié)合，這一復(fù)合物一般被稱作凋亡小體（apoptosome）。在ATP及其水解酶存在時(shí)，細(xì)胞色素C-apaf-1