肝細胞生長因子與肝損傷關系研究進展.doc

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1、肝細胞生長因子與肝損傷關系研究進展【關鍵詞】肝細胞生長因子肝損傷診斷肝臟有再生能力，在肝損傷尤其是肝部分切除后剩余肝組織細胞代償性增生過程中，肝細胞增殖刺激因子、增殖抑制因子及各種輔助因子對肝細胞的再生起重要調(diào)節(jié)作用，其中肝細胞生長因子（HGF）備受關注.HGF最初從重型肝炎患者血清中分離提純，在體外具有促進原代肝細胞DNA合成的作用［1］,以后亦從大鼠血清、血小板及部分肝切除患者血清中檢出.HGF不僅具有促進肝細胞再生的作用，且與實驗性肝損傷關系密切，本文就HGF與肝損傷關系的研究現(xiàn)狀作一綜述.1HGF在肝損傷中的意義肝細胞受損時HGF的合成與分泌增強

2、，血液中的HGF值升高，可將HGF作為肝損傷指標之一［2］.肝病患者血清中HGF值較正常人高,其值與凝血酶原活動度、白蛋白及膽堿脂酶值呈負相關，而與血清膽紅素含量呈正相關［1］?張遷等［3］用ELISA法觀察了19例慢性重型肝炎患者血清中HGF值的動態(tài)變化情況，并比較了生存患者和死亡患者HGF值的變化，結果表明慢性重型肝炎患者血清中HGF值的變化與血清總膽紅素（TBIL）含量變化呈正相關，生存患者血清中HGF值在達到一個峰值后隨血清TBIL值的降低而降低，而死亡患者血清中HGF值則進行性升高，在死亡前達到最高值，HGF值自始至終均明顯高于生存患者?提示H

3、GF值的變化不僅與血清TBIL值呈正相關，而且亦可作為判斷病情及估計預后的參考指標，即肝細胞損傷越重其血清HGF值越高，預后越差?曾用組織細胞培養(yǎng)技術及同位素標記法檢測了71例各型肝炎患者血清中HGF的含量，結果見重型肝炎組患者血清HGF值最高，慢性遷延型肝炎組最低，并發(fā)現(xiàn)重型肝炎恢復期患者血清HGF值明顯低于急性期[4].因此，血清HGF含量的檢測可能對慢性肝功能衰竭與急性、亞急性重型肝炎的鑒別有意義.Kaiob等[5]用ELISA法測定了148例肝細胞癌、肝硬化及慢性肝炎患者血清中HGF的含量，并觀察了血清HGF值與ALT、AST、白蛋白、TBTL.

4、凝血時間、腫瘤大小及病理分級的相關性，結果表明肝細胞癌、肝硬化及慢性肝炎患者血清HGF值均明顯高于正常對照組，且HGF值的變化僅與凝血時間有相關性，而與腫瘤大小及病理分級等則無關?HGF前身為單鏈HGF原，肝損傷時HGF原被絲氨酸蛋白酶激活產(chǎn)生HGF,在重型肝炎肝細胞廣泛壞死時這一轉(zhuǎn)換作用增強?實驗動物的枯否氏細胞、Ito細胞及肝竇內(nèi)皮細胞等均可產(chǎn)生HGF,多種組織細胞因子、生長因子及霍亂毒素等可作用于相應細胞產(chǎn)生HGF.動物實驗結果表明，HGF不僅可促進肝細胞DNA合成及肝細胞增殖，還可提高肝細胞抗肝毒劑損傷能力，對肝細胞的損傷具有保護作用［5］.近年

5、來研究結果表明，HGF具有抗肝細胞凋亡及抗肝纖維化的效應［6］?動物實驗性肝損傷模型常用四氯化碳來制作，即四氯化碳通過肝細胞線粒體或微粒體P450酶系統(tǒng)，經(jīng)代謝產(chǎn)生自由基C1和C12.賈俊清等［7］觀察了不同劑量的HGF對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷的影響，結果表明不同劑量的HGF對小鼠急性肝損傷具有明顯的保護作用，并呈明顯的量效關系?何勇等［8］在離體細胞水平上觀察了HGF對四氯化碳染毒肝細胞的保護作用，結果表明HGF不僅可提高染毒細胞的存活率，還可降低受損細胞ALT活性，減少鉀離子漏出.HGF基因可在肝細胞中表達并具有促細胞分裂活性，且轉(zhuǎn)染HGF后的肝

6、細胞可通過抗脂質(zhì)氧化提高肝細胞膜的完整性，對抗四氯化碳的溶膜作用?有學者對SD大鼠行外源性肝部分切除術制作肝損傷模型，術后10d經(jīng)腹腔注射HGF,觀察不同劑量HGF對肝細胞再生、肝功能及肝儲備能力的影響，結果表明HGF可明顯改善肝功能和肝儲備能力，促進肝細胞再生［9］.動物實驗結果表明，HGF可明顯改善肝纖維化模型大鼠肝功能，降低細胞外基質(zhì)水平和肝纖維化程度，而抗肝纖維化作用可能是通過抑制星狀細胞的活化而實現(xiàn)的［10］?部分肝切除或急性肝損傷后體內(nèi)HGF水平均顯著升高，此過程與外源性HGF對肝細胞的保護作用是否具有同樣作用機制，有待于進一步探討.HGF受

7、體于1991年被識別，是cmet原癌基因編碼產(chǎn)物，即HGF受體是原癌基因cmet[11].cmet受體由2個以二硫鍵相連的亞單位和1個激酶區(qū)組成，a鏈位于細胞外，分子質(zhì)量為5Oku,p鏈是1個跨膜的亞單位，分為細胞外區(qū)跨膜區(qū)和細胞內(nèi)部分，分子質(zhì)量為145ku.HGF與受體結合后與胞內(nèi)多種含SH2結構的傳導物發(fā)生反應，傳導物包括PT3K,PLCr,SHC,GRB2Sos復合物等?這些中間底物被激活后可極大地擴大HGF的生物學活性，如促進細胞增殖、細胞運動及表型變化等.Cmet胞漿內(nèi)含有多功能酪氨酸磷酸化位點(Tyrl349,Tyrl356,Tyrl234,

8、Ty門235),它們正向調(diào)節(jié)受體的激酶活性，是HGF受體激酶活性的關鍵部位，對信