瑞芬太尼的臨床應(yīng)用

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1、瑞芬太尼的臨床應(yīng)用瑞芬太尼是一種新合成純阿片μ受體激動劑，具有起效快，作用時間短，消除快，無蓄積，不依賴肝腎功能，蘇醒迅速，可控性強(qiáng)等特點(diǎn)，非常適宜臨床輸注給藥，不論輸注時間多長，停藥后藥效能夠很快終止，而且無術(shù)后恢復(fù)延遲之慮。現(xiàn)今備受人們關(guān)注，被稱為21世紀(jì)真正可預(yù)測的阿片藥物。在過去30年中，阿片類藥物(opiods)有很大的發(fā)展。從芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanil)到阿芬太尼(alfentanil)，發(fā)展的重點(diǎn)在藥效的增強(qiáng)、起效迅速、作用消失快，靜脈滴注容易控制止痛劑量、安全可靠。新問世的瑞芬太尼(remifentanil)是符合此發(fā)展要

2、求而研制的新型鎮(zhèn)痛藥。因它含有1個酯的結(jié)構(gòu)，故易被體內(nèi)的酯酶快速水解，且止痛效果好。此藥在1990年首先在人體試驗(yàn)，1996年在美國被批準(zhǔn)用于臨床。目前，很多國家已將該藥作為正規(guī)的臨床用藥。1、瑞芬太尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥代動力學(xué)1.1化學(xué)結(jié)構(gòu)瑞芬太尼（Remifentanil）是哌啶衍生物，化學(xué)名為3-［4-甲氧羰基-4（L-氧丙基）苯胺］-1-哌啶，為甲酸甲酯的鹽酸鹽，分子量為412.91。市售制劑含有甘氨酸，因此不能用于硬膜外麻醉。1.2藥代動力學(xué)屬三室模型，起效半衰期t1/2σ（0.5~1.5）min，分布半衰期t1/2β（5~8）min，消除半衰期t1/2γ（0.7

3、~1.2）h，Vdss（0.2~0.3）L/kg，Vdc（0.06~0.08)L/kg，CI（30~40）ml/（min*kg），血漿蛋白結(jié)合率7%~90%，t1/2keo1.3min，負(fù)荷量后的藥效峰值時間1.6min，持續(xù)輸注半衰期t1/2cs（3~5）min。上述藥物參數(shù)表明，靜脈注射后起效快，分布容積小，能夠快速再分布和消除，消除率是肝血流量的數(shù)倍，以肝外代謝為主，主要被紅細(xì)胞和組織中的非特異性酯酶代謝降解。主要代謝途徑是脫酯，形成羧酸代謝物GL90291即瑞芬太尼酸，其可結(jié)合于阿片受體，但結(jié)合力弱，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為瑞芬太尼的1/300~1/1000，另一代謝途徑為

4、N-端去烷基也形成GI94219，這僅占很小部分，代謝物90%經(jīng)腎臟排泄。動物實(shí)驗(yàn)表明，代謝物是全無生物活性的。肝腎功能衰竭患者的藥代動力學(xué)與正常人一致，但需注意的是肝功能衰竭的患者對阿片類藥物更敏感，但其鎮(zhèn)痛作用與蘇醒不受影響。在學(xué)齡兒童，瑞芬太尼的藥代動力學(xué)與成人一致。老年人中，瑞芬太尼起效慢，敏感性增加，分布容積和消除均減少，因此用藥時劑量應(yīng)酌減。容易通過胎盤，但對早產(chǎn)兒或新生兒均無嚴(yán)重影響，血漿膽堿酯酶的功能及新斯的明等抗膽堿酯酶藥物，和非去極化肌松藥均不會影響其分解。同理，它也不干擾其他酯酶代謝藥物（如艾司洛爾、琥珀膽堿）的代謝。1.3藥效動力學(xué)所有的μ受體

5、激動劑均具有相似的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等作用，可被納洛酮拮抗，在鎮(zhèn)痛作用方面呈劑量依賴型，同時也有封頂效應(yīng)。雙盲實(shí)驗(yàn)表明，單次給藥時，瑞芬太尼使患者的意識喪失劑量的ED50為12μg/kg，而阿芬太尼176μg/kg。鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為阿芬太尼的20~30倍，與此同時，呼吸抑制的程度也相應(yīng)增加，是阿芬太尼10~20倍，有復(fù)合66%N2O麻醉時，瑞芬太尼在切皮時無體動的ED50為0.1μg/（kg*min），ED80為0.5μg/（kg*min）。持續(xù)輸注瑞芬太尼0.04μg/（kg*min）與阿芬太尼0.75μg/（kg*min）的抑制切皮體動反應(yīng)率相同，即瑞芬太尼是阿芬太尼的

6、20倍。瑞芬太尼和芬太尼的IC50（使EEG的譜界抑制50%的劑量）效價是阿芬太尼的16倍。以減少異氟醚50%MAC的能力而言，瑞芬太尼為阿芬太尼的60倍，為舒芬太尼的1/10，略強(qiáng)于芬太尼。對呼吸系統(tǒng)的影響：瑞芬太尼對呼吸系統(tǒng)的影響呈劑量依賴型，靜脈輸注為短期內(nèi)每分通氣量下降，PaCO2輕度增加，可被納洛酮拮抗。與其他阿片類藥物相比，術(shù)后呼吸功能恢復(fù)迅速，術(shù)畢停止靜滴后，大多數(shù)病人的自主呼吸能在3~5min內(nèi)恢復(fù)，而且較少受給藥劑量和給藥速度的影響，從而安全性提高。Dersbuitz等，以0.025μg/（kg*min）的速度給肝功能受損的病人輸注瑞芬太尼時發(fā)現(xiàn)每分通

7、氣量增加20%，其恢復(fù)至正常的時間以及清除率與健康人相似。對循環(huán)系統(tǒng)的影響：瑞芬太尼對循環(huán)系統(tǒng)也是呈劑量依賴型，麻黃堿或腎上腺素可逆轉(zhuǎn)此效應(yīng)。應(yīng)用格隆溴銨處理的病人，僅次于復(fù)合劑量出現(xiàn)的血壓降低或心率減慢。術(shù)畢停藥后，瑞芬太尼的循環(huán)抑制作用可在7~10min自動恢復(fù)。當(dāng)劑量2μg/kg時對血壓和心率影響不大，≤10μg/kg時使血壓下降10%~40%，心率僅輕微下降?！?μg/kg時無組胺釋放。對中樞系統(tǒng)的影響：瑞芬太尼對EEG也是劑量依賴型的，對腦血流、顱內(nèi)壓和腦代謝的影響類似其他阿片受體激動劑。對肝腎的影響：在肝功能不全的病人瑞芬太尼