1,25(oh)2d3對(duì)器官特異性自身免疫性疾

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1、1,25(OH)2D3對(duì)器官特異性自身免疫性疾【關(guān)鍵詞】器官特異性;免疫調(diào)節(jié)器官特異性自身免疫性疾病的發(fā)生主要在于“自我免疫耐受”機(jī)制的破壞，機(jī)體免疫系統(tǒng)針對(duì)自身組織產(chǎn)生抗體和（或）致敏淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生病理應(yīng)答反應(yīng)損傷表達(dá)相應(yīng)抗原的組織器官［1］。諸多因素參與破壞“自我耐受”機(jī)制，目前認(rèn)為輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）中的Th1/Th2細(xì)胞功能失調(diào)以及CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatoryTcells，Tr）數(shù)量及調(diào)節(jié)活性的改變導(dǎo)致的自身免疫調(diào)節(jié)紊亂，是引起組織破壞和器官病變的主要原因。新近研究證

2、實(shí)1,25(OH)2D3對(duì)機(jī)體免疫簡(jiǎn)介：劉杉，女，在讀碩士，Email:LSahon等［２］發(fā)現(xiàn)靜止CD4+T細(xì)胞表達(dá)低水平VDR（維生素D受體），經(jīng)誘導(dǎo)活化后有5倍的增加，并通過(guò)基因微點(diǎn)陣技術(shù)發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3在T細(xì)胞上有超過(guò)100個(gè)的作用點(diǎn)，可直接誘導(dǎo)Th0細(xì)胞上Th2特異性轉(zhuǎn)錄因子GATA3/cmaf等的表達(dá)，促進(jìn)TH2型細(xì)胞因子分泌增加。BonstraA等［3］認(rèn)為在缺乏抗原遞呈細(xì)胞（APC）時(shí)，1,25(OH)2D3即可誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞發(fā)展，而維生素D3對(duì)自身免疫疾

3、病及在移植中的保護(hù)作用卻是通過(guò)作用于抗原遞呈細(xì)胞（APC）阻斷Th1細(xì)胞的分化增殖而實(shí)現(xiàn)的。在免疫應(yīng)答早期階段，Th細(xì)胞發(fā)生分化選擇之前，1,25(OH)2D3可阻斷樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）分化成熟，未成熟DC由于缺乏免疫應(yīng)答所必需的表面分子，可導(dǎo)致抗原特異性T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)，從而減少初始CD4+T細(xì)胞分化為T(mén)h1的可能，并使其向CD4+CD25+Tr分化，其特異性表型基因Foxp3+表達(dá)增加，此類(lèi)細(xì)胞可通過(guò)細(xì)胞接觸機(jī)制和/或分泌轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β（TGFβ）、白細(xì)胞介素10（IL10）等因子的方式抑制CD4+T

4、或CD8+T細(xì)胞活化與增殖，減弱Thl細(xì)胞被過(guò)度激活引發(fā)病理免疫反應(yīng)［4］?！　iuseppePenna等［5］報(bào)道1,25(OH)2D3可使DC維持在不成熟狀態(tài)，表現(xiàn)為DC表面膜分子及共刺激分子表達(dá)受抑，白細(xì)胞介素12（IL12）的分泌減少，IL10分泌增加，活化T細(xì)胞能力減弱，并伴隨γ干擾素（IFNγ）、IL2等的分泌減少。1,25(OH)2D3作為一種免疫調(diào)節(jié)劑還可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白（Fas/FsaL等）保護(hù)組織細(xì)胞不發(fā)生破壞，推測(cè)1,25(OH)2D3這種抗凋亡作用主要是通過(guò)

5、使核轉(zhuǎn)錄因子κB（NFκB）失活實(shí)現(xiàn)的［6］。另一方面還有研究認(rèn)為1,25(OH)2D3可促進(jìn)病變組織中浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的凋亡，T淋巴細(xì)胞的大量凋亡必定會(huì)引起參加自身免疫反應(yīng)的效應(yīng)性T細(xì)胞數(shù)量的減少，從而使得免疫反應(yīng)損害程度減輕［7］?！　?1,25(OH)2D3與胰島素依賴(lài)性糖尿病胰島素依賴(lài)性糖尿?。╥nsulindependentdiabetesmellitus，IDDM）是指有一定遺傳基礎(chǔ)，并在多種因素的共同作用下，由Thl細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性自身免疫病。自身抗原引起自身免疫信號(hào)的釋放激活Th

6、l細(xì)胞，分泌IL2、IFNγ直接促進(jìn)細(xì)胞凋亡以及自身反應(yīng)性T細(xì)胞如巨噬細(xì)胞，CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞等在胰腺的浸潤(rùn)，導(dǎo)致β細(xì)胞的破壞引致胰島素分泌嚴(yán)重減少和缺乏［8］。Silvia.Gregori等［9］短期使用1,25(OH)2D3類(lèi)似物Ro262198發(fā)現(xiàn)其可明顯阻斷糖尿病動(dòng)物型NOD（非肥胖性糖尿?。┬∈笠葝u炎的進(jìn)展，使NOD小鼠體內(nèi)CD4+T細(xì)胞及因子IFNγ較陽(yáng)性對(duì)照降低3倍，同時(shí)Th2型細(xì)胞因子IL4分泌增加，Th1/Th2比例下降，對(duì)疾病進(jìn)程阻止的過(guò)程中伴隨著

7、胰腺組織內(nèi)IL12的分泌減少和淋巴結(jié)內(nèi)CD4+CD25+Tr細(xì)胞2倍的增多，與CD4+CD25+T細(xì)胞共培養(yǎng)能明顯抑制后者的增殖和IFNγ的分泌。GysemansCA等［10］發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用1,25(OH)2D3在NOD小鼠體內(nèi)可使胰腺β細(xì)胞保持97.4%的存活率，其機(jī)制可能是1,25(OH)2D3可使胰島組織內(nèi)一些炎癥趨化因子和細(xì)胞因子如IL1β、MCP1（單核細(xì)胞化學(xué)趨化因子）、IP10（干擾素誘導(dǎo)蛋白10）等處在低反應(yīng)狀態(tài)，從而減少β細(xì)胞的凋亡及胰腺炎癥的發(fā)生。他們還發(fā)現(xiàn)對(duì)NOD小鼠從

8、第3周齡開(kāi)始給予1,25(OH)2D3至第14周齡時(shí)胰島炎的發(fā)生率為35%，對(duì)照組為75%，繼續(xù)使用1,25(OH)2D3到28周齡，除了可抑制胰島炎外，還能使NOD鼠糖尿病的發(fā)病率顯著減低，而從第14周齡已出現(xiàn)胰島炎癥時(shí)才使用1,25(OH)2D3干預(yù)的NOD鼠發(fā)生的糖尿病已不可逆轉(zhuǎn)，說(shuō)明1,25(OH)2D3早期干預(yù)作用對(duì)糖尿病的發(fā)生具有長(zhǎng)期效應(yīng)，越早用藥效果越好，對(duì)具有遺傳素質(zhì)的個(gè)體在幼年尚未發(fā)病前就補(bǔ)充1,25