1,25(oh)2d3對器官特異性自身免疫性疾

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1、1,25(OH)2D3對器官特異性自身免疫性疾【關鍵詞】器官特異性;免疫調節(jié)器官特異性自身免疫性疾病的發(fā)生主要在于“自我免疫耐受”機制的破壞，機體免疫系統(tǒng)針對自身組織產生抗體和（或）致敏淋巴細胞，產生病理應答反應損傷表達相應抗原的組織器官［1］。諸多因素參與破壞“自我耐受”機制，目前認為輔助性T淋巴細胞（Th）中的Th1/Th2細胞功能失調以及CD4+CD25+調節(jié)性T細胞（regulatoryTcells，Tr）數(shù)量及調節(jié)活性的改變導致的自身免疫調節(jié)紊亂，是引起組織破壞和器官病變的主要原因。新近研究證

2、實1,25(OH)2D3對機體免疫簡介：劉杉，女，在讀碩士，Email:LSahon等［２］發(fā)現(xiàn)靜止CD4+T細胞表達低水平VDR（維生素D受體），經(jīng)誘導活化后有5倍的增加，并通過基因微點陣技術發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3在T細胞上有超過100個的作用點，可直接誘導Th0細胞上Th2特異性轉錄因子GATA3/cmaf等的表達，促進TH2型細胞因子分泌增加。BonstraA等［3］認為在缺乏抗原遞呈細胞（APC）時，1,25(OH)2D3即可誘導Th0細胞向Th2細胞發(fā)展，而維生素D3對自身免疫疾

3、病及在移植中的保護作用卻是通過作用于抗原遞呈細胞（APC）阻斷Th1細胞的分化增殖而實現(xiàn)的。在免疫應答早期階段，Th細胞發(fā)生分化選擇之前，1,25(OH)2D3可阻斷樹突狀細胞（DC）分化成熟，未成熟DC由于缺乏免疫應答所必需的表面分子，可導致抗原特異性T細胞無反應，從而減少初始CD4+T細胞分化為Th1的可能，并使其向CD4+CD25+Tr分化，其特異性表型基因Foxp3+表達增加，此類細胞可通過細胞接觸機制和/或分泌轉移生長因子β（TGFβ）、白細胞介素10（IL10）等因子的方式抑制CD4+T

4、或CD8+T細胞活化與增殖，減弱Thl細胞被過度激活引發(fā)病理免疫反應［4］?！　iuseppePenna等［5］報道1,25(OH)2D3可使DC維持在不成熟狀態(tài)，表現(xiàn)為DC表面膜分子及共刺激分子表達受抑，白細胞介素12（IL12）的分泌減少，IL10分泌增加，活化T細胞能力減弱，并伴隨γ干擾素（IFNγ）、IL2等的分泌減少。1,25(OH)2D3作為一種免疫調節(jié)劑還可通過調節(jié)細胞凋亡相關蛋白（Fas/FsaL等）保護組織細胞不發(fā)生破壞，推測1,25(OH)2D3這種抗凋亡作用主要是通過

5、使核轉錄因子κB（NFκB）失活實現(xiàn)的［6］。另一方面還有研究認為1,25(OH)2D3可促進病變組織中浸潤淋巴細胞的凋亡，T淋巴細胞的大量凋亡必定會引起參加自身免疫反應的效應性T細胞數(shù)量的減少，從而使得免疫反應損害程度減輕［7］?！　?1,25(OH)2D3與胰島素依賴性糖尿病胰島素依賴性糖尿?。╥nsulindependentdiabetesmellitus，IDDM）是指有一定遺傳基礎，并在多種因素的共同作用下，由Thl細胞介導的器官特異性自身免疫病。自身抗原引起自身免疫信號的釋放激活Th

6、l細胞，分泌IL2、IFNγ直接促進細胞凋亡以及自身反應性T細胞如巨噬細胞，CD8+細胞毒性T細胞和自然殺傷（NK）細胞等在胰腺的浸潤，導致β細胞的破壞引致胰島素分泌嚴重減少和缺乏［8］。Silvia.Gregori等［9］短期使用1,25(OH)2D3類似物Ro262198發(fā)現(xiàn)其可明顯阻斷糖尿病動物型NOD（非肥胖性糖尿?。┬∈笠葝u炎的進展，使NOD小鼠體內CD4+T細胞及因子IFNγ較陽性對照降低3倍，同時Th2型細胞因子IL4分泌增加，Th1/Th2比例下降，對疾病進程阻止的過程中伴隨著

7、胰腺組織內IL12的分泌減少和淋巴結內CD4+CD25+Tr細胞2倍的增多，與CD4+CD25+T細胞共培養(yǎng)能明顯抑制后者的增殖和IFNγ的分泌。GysemansCA等［10］發(fā)現(xiàn)單獨應用1,25(OH)2D3在NOD小鼠體內可使胰腺β細胞保持97.4%的存活率，其機制可能是1,25(OH)2D3可使胰島組織內一些炎癥趨化因子和細胞因子如IL1β、MCP1（單核細胞化學趨化因子）、IP10（干擾素誘導蛋白10）等處在低反應狀態(tài)，從而減少β細胞的凋亡及胰腺炎癥的發(fā)生。他們還發(fā)現(xiàn)對NOD小鼠從

8、第3周齡開始給予1,25(OH)2D3至第14周齡時胰島炎的發(fā)生率為35%，對照組為75%，繼續(xù)使用1,25(OH)2D3到28周齡，除了可抑制胰島炎外，還能使NOD鼠糖尿病的發(fā)病率顯著減低，而從第14周齡已出現(xiàn)胰島炎癥時才使用1,25(OH)2D3干預的NOD鼠發(fā)生的糖尿病已不可逆轉，說明1,25(OH)2D3早期干預作用對糖尿病的發(fā)生具有長期效應，越早用藥效果越好，對具有遺傳素質的個體在幼年尚未發(fā)病前就補充1,25