淺談普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)方法建立及驗(yàn)證

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1、淺談普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)方法建立及驗(yàn)證江蘇省泰州醫(yī)藥園區(qū)公共平臺(tái)中心江蘇泰州225300摘要：從八個(gè)方面淺談普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)方法建立及驗(yàn)證。關(guān)鍵詞：溶出度；一致性評(píng)價(jià)固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在牛理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透。其中可以用數(shù)學(xué)模型描述藥物體外性質(zhì)（藥物溶出的速率或速度）與體內(nèi)特征（血藥濃度或藥物吸收量）的關(guān)系，即藥物體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）研究⑴。因此，建立普通口服固體制劑（如片劑和膠囊）體外溶出度試驗(yàn)方法，對(duì)評(píng)價(jià)制劑批間質(zhì)量的一致性，指導(dǎo)新制劑的研發(fā)，

2、在產(chǎn)品發(fā)生某些變更后（如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)所變更和生產(chǎn)工藝放大），確認(rèn)藥品質(zhì)量和療效的一致性等方面有積極作用［2］。建立體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證藥品批間質(zhì)量的一致性，并提示可能的體內(nèi)牛物利用度問題。對(duì)于新藥中請(qǐng)，應(yīng)根據(jù)可接受的臨床研究樣品、關(guān)鍵牛物利用度研究和/或牛物等效性研究用樣品的溶出數(shù)據(jù)以及產(chǎn)品研發(fā)過程中的經(jīng)驗(yàn)，確定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果穩(wěn)定性研究批次、關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次及擬上市的樣品牛物等效，也可根據(jù)穩(wěn)定性硏究用樣品的數(shù)據(jù)制定溶擊度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于仿制藥中請(qǐng)，應(yīng)根據(jù)可接受的牛物等效性研究用樣品的溶出數(shù)據(jù)，確定溶出度質(zhì)

3、量標(biāo)準(zhǔn)。一般，仿制藥的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與參比制劑一致。如果仿制藥的溶出度與參比制劑存在木質(zhì)差異，但證明體內(nèi)牛物等效后，該仿制藥也可建立不同于參比制劑的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。建立了藥品的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，藥品在有效期內(nèi)均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)［2］。溶出度方法的確立需要考慮如下幾個(gè)方面：1、溶出方法（籃法與漿法）的選擇非崩解型藥物一般選擇籃法；崩解型藥物，制劑中含有難以溶解、擴(kuò)散的成分或主藥或輔料為一定膠性物質(zhì)選擇漿法；懸浮的制劑選擇籃法，如輔料易堵塞網(wǎng)孔選擇漿法（使用沉降籃）。一般情況，片劑采用槳法，但若片在介質(zhì)中為漂浮狀則考慮采用轉(zhuǎn)籃法；膠囊

4、一般采用轉(zhuǎn)籃法。而小杯法，適用于溶出介質(zhì)體積大于等于500mL吋濃度過低，較靈敏的方法仍難以進(jìn)行定量測(cè)定（不能使用沉降籃，測(cè)定不能再稀釋測(cè)定）的情況。2、溶出度介質(zhì)的選擇主要溶岀介質(zhì)有水、人工胃液、人工腸液及其他緩沖液。人體生理pH值在胃內(nèi)為1?3.5,小腸內(nèi)約為7,結(jié)腸內(nèi)約為7.5。以水為溶岀介質(zhì)，pH值無法控制，在試驗(yàn)過程中易發(fā)生改變，適合非pH依賴釋藥；人工胃液指0.01?0.1mol/L鹽酸溶液，必要吋可加胃蛋白酶；人工腸液，必要吋可加膜蛋白酶；其他緩沖液，pH值一般不超過7.6。新化合物制劑需考察其溶出度特征應(yīng)考慮藥物

5、的pH?溶解度曲線及pKa,同吋也需測(cè)定藥物的滲透性或辛醇/水分配系數(shù)。還有些特殊制劑溶出介質(zhì)中需要加入有機(jī)溶劑，如低濃度表面活性劑，醇溶液（一般小于5%）。其中表面活性劑盡量避免使用，如需添加，應(yīng)通過多個(gè)試驗(yàn)來驗(yàn)證添加的種類和濃度的合理性。FDA（美國(guó)食品和藥物管理局）溶出度指導(dǎo)原則中提到“對(duì)于難溶性藥物不提倡使用有機(jī)溶劑，推薦SDS（十二烷基硫酸鈉）,但必須證明表面活性劑的選擇和用量的合理性。即應(yīng)該考察表面活性劑對(duì)藥物的增溶量，以確定最少且最佳的使用濃度”。除另有規(guī)定外，溶出介質(zhì)應(yīng)新鮮配制和經(jīng)脫氣處理，并且需要調(diào)節(jié)pH值的，

6、應(yīng)調(diào)節(jié)至規(guī)定pH值±0.05之內(nèi)。3、溶出度介質(zhì)體積的選擇一般情況,大杯法500?1000mL,900mL為最普通;小杯法100?250mLo小規(guī)格品種一般不提倡將2粒（膠囊）或2片（片劑）投入1個(gè)溶出杯中來滿足測(cè)定的靈敏度需求。4、轉(zhuǎn)速的選擇常規(guī)漿法為50rpm（50?75rpm）,籃法為lOOrpm（50?lOOrpm）,小杯法為35rpm(3550rpm),相當(dāng)于正常胃腸道蠕動(dòng)狀態(tài)。低于20rpm不符合流體力學(xué)要求,而高于150rpm產(chǎn)生湍流,轉(zhuǎn)速過快也會(huì)造成與生物利用度不相關(guān)。5、溶出度指標(biāo)制定普通制劑在選

7、定的條件下測(cè)定不同時(shí)間的溶出量，建立溶出曲線，從圖譜上來確定取樣時(shí)間，一般溶出曲線的拐點(diǎn)處后推10?15分鐘。如果吋間太短或較長(zhǎng)，可適當(dāng)提高或降低轉(zhuǎn)速后重新測(cè)定溶出曲線，制定出合理的取樣時(shí)間和限度。單點(diǎn)檢測(cè)，可作為常規(guī)的質(zhì)量控制方法，適用于快速溶出的高溶解性藥物制劑。兩點(diǎn)或多點(diǎn)檢測(cè)，可反映制劑的溶出特征。采用兩點(diǎn)或多點(diǎn)溶出度檢測(cè)法，能更好地反映制劑的特點(diǎn)，有助于更好地進(jìn)行質(zhì)量控制。為避免多次取樣造成的誤差，取樣點(diǎn)不宜過多，通常為5?6次個(gè)點(diǎn)。小杯法可采用3?4個(gè)點(diǎn)。6、溶出度檢測(cè)方法的建立和驗(yàn)證溶出度檢測(cè)方法應(yīng)選擇準(zhǔn)確、可靠和簡(jiǎn)

8、便的測(cè)定方法。紫外?可見分光光度法常作為測(cè)定法，輔料或共存成分有干擾的，也用色譜法。應(yīng)盡可能采用法定標(biāo)準(zhǔn)。采用法定標(biāo)準(zhǔn)，原則上不需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，只需要對(duì)方法進(jìn)行確認(rèn)，除非有證據(jù)表明采用的法定方法不適用于需評(píng)價(jià)的樣品,再進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。未經(jīng)驗(yàn)證或驗(yàn)證不合理、不