天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾

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1、第二一章天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾大約60%的世界人口依賴草藥和天然藥物來治療疾病,天然產(chǎn)物長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是有效治療藥物的重要來源。從1983?1994年間生產(chǎn)上市的520種新藥中,39%是天然產(chǎn)物或者衍生自天然產(chǎn)物(其中天然產(chǎn)物約占20%,而天然產(chǎn)物的衍生物約占80%),尤其60%?80%的抗菌和抗癌藥來自天然產(chǎn)物。1999年統(tǒng)計(jì)的20個(gè)非蛋白的暢銷藥屮有9個(gè)是來自天然產(chǎn)物或從其衍生出來,如天然產(chǎn)物中新開發(fā)出的新藥抗瘧藥青蒿素(artemisinin)和其衍生物蒿甲瞇(artemether)、抗癌藥紫杉醇(taxol)及其類似物紫杉醯(taxotere

2、)、長(zhǎng)春堿(vinblastine)和長(zhǎng)春新堿(vincristine)和它們的結(jié)構(gòu)修飾物長(zhǎng)春地辛(vindesine)和治療早老性癡呆藥石杉?jí)A甲(huperzineA)及其衍生物希普林(schiperine)等。世界各國(guó)和地區(qū)投入大量的人力和財(cái)力,積極開展對(duì)天然藥物的研究,從天然產(chǎn)物屮尋找新藥或先導(dǎo)化合物的研究是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外創(chuàng)制新藥的重要研究方向和非常活躍的研究領(lǐng)域。除了從天然產(chǎn)物直接研究開發(fā)成有效的治療新藥物外,天然產(chǎn)物還是新藥開發(fā)所依賴的新先導(dǎo)化合物取之不盡的源泉。與天然產(chǎn)物相關(guān)的新的化學(xué)成分要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其他來源的化合物,已發(fā)表的、來自天然產(chǎn)物

3、的40%化學(xué)結(jié)構(gòu)在合成化學(xué)成分屮是沒有的。世界上大約有250000種植物,其屮僅10%已被進(jìn)行過生物測(cè)試。除了這些植物外,還有更多的生物如海洋生物和微生物尚有待于進(jìn)一步研究。針對(duì)新發(fā)現(xiàn)的靶位(target)來尋找結(jié)構(gòu)新型的天然藥物,天然產(chǎn)物提供的多種多樣的化合物為進(jìn)一步開發(fā)候選藥物提供了豐富多樣的結(jié)構(gòu)類型。以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物,結(jié)合結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系和代謝研究進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和類似物合成,以提高藥效和降低毒性,往往從一個(gè)有效的天然先導(dǎo)化合物可以衍生出一系列新藥。這一過程己經(jīng)成為新藥創(chuàng)制的重要途徑,而且己經(jīng)取得了豐碩的成果。在當(dāng)代競(jìng)爭(zhēng)激烈的藥物

4、研究中,天然產(chǎn)物提供的分子多樣性和生物活性具其獨(dú)特的性質(zhì),是創(chuàng)制新藥不可替代的源泉。本章通過介紹部分天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研究并成功開發(fā)成新藥的例子,來了解天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾的思路,途徑和方法,也附帶介紹一些這方面研究的熱點(diǎn)及進(jìn)一步研究的趨向。第一節(jié)抗瘧藥青蒿素蒿甲醍(artemether.l)是我國(guó)首創(chuàng)的,為數(shù)極少的進(jìn)入國(guó)際藥品主流市場(chǎng)的抗瘧新藥。冃前,瘧疾仍是世界上最嚴(yán)重的傳染病之一,據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)每年有1.6億的臨床病例,幾百萬人死亡,主要原因是20世紀(jì)60年代末起惡性瘧疾對(duì)氯唾等抗瘧藥產(chǎn)生抗藥性,世界衛(wèi)生組織瘧疾治療委員會(huì)和國(guó)際化學(xué)科學(xué)開

5、發(fā)組合作,投入大量人力和物力進(jìn)行新抗瘧藥研究,雖發(fā)現(xiàn)了一些苗頭,如甲氟座,治愈率95%,但易產(chǎn)生抗藥性;三嗪類抗瘧藥發(fā)現(xiàn)代謝中含有毒的月虧類化合物。20世紀(jì)70年代我國(guó)科技工作者發(fā)現(xiàn)了與以往抗瘧藥結(jié)構(gòu)完全不同的倍半菇內(nèi)酯-青蒿素(artemisinin,2)⑴。青蒿素是從中藥黃花蒿(.ArtemisiaannuaL.)中分離得到的新型帶過氧基團(tuán)的倍半祜內(nèi)酯化合物,打破了以前抗瘧藥均是含氮環(huán)化合物的框架,在瘧疾化療史上是繼氯nfZ后又一重大突破。經(jīng)大量的化學(xué)藥理、毒性和臨床試驗(yàn)證明青蒿素對(duì)氯嚨敏感株和抗性株的惡性瘧和間日瘧均有很好的效果,開辟了抗瘧

6、藥的新領(lǐng)域。雖然青蒿素是高效、低毒、速效的抗瘧新藥。但尚存在兩大不足,它在水和油中幾乎不溶解,口服又吸收不好,因此難于制成合適的制劑。另外,口服復(fù)燃率高(28天復(fù)燃率為45.8%),為克服此不足,因此進(jìn)行了體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化過程和結(jié)構(gòu)修飾研究。對(duì)青蒿素進(jìn)行人體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化研究,發(fā)現(xiàn)瘧疾病人口服青蒿素后體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化研究結(jié)果證明大部分以原型藥排出,提示其口服吸收不好,從尿中分離得到的代謝物均無抗瘧活性,說明是失活化代謝,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)代謝物均失去過氧基團(tuán),代謝產(chǎn)物見圖21-123】。圖21-1蒿素(2)及其體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物h3coc青蒿素接觸氫化后失去過氧鍵也無

7、抗瘧活性。當(dāng)青蒿素在甲醇中用硼氫化鈉或硼氫化鉀還原得二蛍青蒿素(dihydnxirtemisinin,3),保留了過氧基團(tuán),它的抗瘧效果比青蒿素強(qiáng),從體內(nèi)代謝和上述一系列試驗(yàn)證明過氧基團(tuán)是抗瘧活性基團(tuán),所以穩(wěn)定過氧鍵,可望提高療效。二氫青蒿素分子中拜基為合成各種衍生物提供了基點(diǎn),以此為起始原料,半合成了一系列青蒿素衍生物(見圖21-2),主要包括3種類型:醯類(4)、酯類(5)和碳酸酯類(6)的300多個(gè)衍生物,其中20多個(gè)衍生物的抗瘧效果比青蒿素強(qiáng)5~10倍。經(jīng)化學(xué)、藥效、毒理、藥代、臨床試驗(yàn)后綜合比較,蒿甲離和蒿酯鈉(如2仙血,7)發(fā)展成抗瘧

8、新藥,前者油溶性極好,易制成油針劑,28天復(fù)燃率為6.7%,后者水溶性好,可制成粉針劑,28天的復(fù)燃率為50%,但當(dāng)提高劑量延長(zhǎng)療程,其

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