天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾

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1、第二一章天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾大約60%的世界人口依賴草藥和天然藥物來治療疾病，天然產(chǎn)物長期以來被認為是有效治療藥物的重要來源。從1983?1994年間生產(chǎn)上市的520種新藥中，39%是天然產(chǎn)物或者衍生自天然產(chǎn)物(其中天然產(chǎn)物約占20%,而天然產(chǎn)物的衍生物約占80%),尤其60%?80%的抗菌和抗癌藥來自天然產(chǎn)物。1999年統(tǒng)計的20個非蛋白的暢銷藥屮有9個是來自天然產(chǎn)物或從其衍生出來，如天然產(chǎn)物中新開發(fā)出的新藥抗瘧藥青蒿素(artemisinin)和其衍生物蒿甲瞇(artemether)、抗癌藥紫杉醇(taxol)及其類似物紫杉醯(taxotere

2、)、長春堿(vinblastine)和長春新堿(vincristine)和它們的結(jié)構(gòu)修飾物長春地辛(vindesine)和治療早老性癡呆藥石杉堿甲(huperzineA)及其衍生物希普林(schiperine)等。世界各國和地區(qū)投入大量的人力和財力，積極開展對天然藥物的研究，從天然產(chǎn)物屮尋找新藥或先導化合物的研究是當前國內(nèi)外創(chuàng)制新藥的重要研究方向和非?；钴S的研究領域。除了從天然產(chǎn)物直接研究開發(fā)成有效的治療新藥物外，天然產(chǎn)物還是新藥開發(fā)所依賴的新先導化合物取之不盡的源泉。與天然產(chǎn)物相關的新的化學成分要遠遠多于其他來源的化合物，已發(fā)表的、來自天然產(chǎn)物

3、的40%化學結(jié)構(gòu)在合成化學成分屮是沒有的。世界上大約有250000種植物，其屮僅10%已被進行過生物測試。除了這些植物外，還有更多的生物如海洋生物和微生物尚有待于進一步研究。針對新發(fā)現(xiàn)的靶位(target)來尋找結(jié)構(gòu)新型的天然藥物，天然產(chǎn)物提供的多種多樣的化合物為進一步開發(fā)候選藥物提供了豐富多樣的結(jié)構(gòu)類型。以天然產(chǎn)物為先導化合物，結(jié)合結(jié)構(gòu)與生物活性關系和代謝研究進一步進行結(jié)構(gòu)修飾和類似物合成，以提高藥效和降低毒性，往往從一個有效的天然先導化合物可以衍生出一系列新藥。這一過程己經(jīng)成為新藥創(chuàng)制的重要途徑，而且己經(jīng)取得了豐碩的成果。在當代競爭激烈的藥物

4、研究中，天然產(chǎn)物提供的分子多樣性和生物活性具其獨特的性質(zhì)，是創(chuàng)制新藥不可替代的源泉。本章通過介紹部分天然產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)修飾研究并成功開發(fā)成新藥的例子，來了解天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾的思路，途徑和方法，也附帶介紹一些這方面研究的熱點及進一步研究的趨向。第一節(jié)抗瘧藥青蒿素蒿甲醍(artemether.l)是我國首創(chuàng)的，為數(shù)極少的進入國際藥品主流市場的抗瘧新藥。冃前，瘧疾仍是世界上最嚴重的傳染病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計每年有1.6億的臨床病例，幾百萬人死亡，主要原因是20世紀60年代末起惡性瘧疾對氯唾等抗瘧藥產(chǎn)生抗藥性，世界衛(wèi)生組織瘧疾治療委員會和國際化學科學開

5、發(fā)組合作，投入大量人力和物力進行新抗瘧藥研究，雖發(fā)現(xiàn)了一些苗頭，如甲氟座，治愈率95%,但易產(chǎn)生抗藥性；三嗪類抗瘧藥發(fā)現(xiàn)代謝中含有毒的月虧類化合物。20世紀70年代我國科技工作者發(fā)現(xiàn)了與以往抗瘧藥結(jié)構(gòu)完全不同的倍半菇內(nèi)酯-青蒿素(artemisinin,2)⑴。青蒿素是從中藥黃花蒿(.ArtemisiaannuaL.)中分離得到的新型帶過氧基團的倍半祜內(nèi)酯化合物，打破了以前抗瘧藥均是含氮環(huán)化合物的框架，在瘧疾化療史上是繼氯nfZ后又一重大突破。經(jīng)大量的化學藥理、毒性和臨床試驗證明青蒿素對氯嚨敏感株和抗性株的惡性瘧和間日瘧均有很好的效果，開辟了抗瘧

6、藥的新領域。雖然青蒿素是高效、低毒、速效的抗瘧新藥。但尚存在兩大不足，它在水和油中幾乎不溶解，口服又吸收不好,因此難于制成合適的制劑。另外，口服復燃率高(28天復燃率為45.8%),為克服此不足,因此進行了體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化過程和結(jié)構(gòu)修飾研究。對青蒿素進行人體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化研究，發(fā)現(xiàn)瘧疾病人口服青蒿素后體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化研究結(jié)果證明大部分以原型藥排出，提示其口服吸收不好，從尿中分離得到的代謝物均無抗瘧活性,說明是失活化代謝，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)代謝物均失去過氧基團，代謝產(chǎn)物見圖21-123】。圖21-1蒿素(2)及其體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物h3coc青蒿素接觸氫化后失去過氧鍵也無

7、抗瘧活性。當青蒿素在甲醇中用硼氫化鈉或硼氫化鉀還原得二蛍青蒿素(dihydnxirtemisinin,3),保留了過氧基團，它的抗瘧效果比青蒿素強，從體內(nèi)代謝和上述一系列試驗證明過氧基團是抗瘧活性基團，所以穩(wěn)定過氧鍵，可望提高療效。二氫青蒿素分子中拜基為合成各種衍生物提供了基點，以此為起始原料，半合成了一系列青蒿素衍生物(見圖21-2),主要包括3種類型：醯類(4)、酯類(5)和碳酸酯類(6)的300多個衍生物，其中20多個衍生物的抗瘧效果比青蒿素強5~10倍。經(jīng)化學、藥效、毒理、藥代、臨床試驗后綜合比較，蒿甲離和蒿酯鈉(如2仙血,7)發(fā)展成抗瘧

8、新藥，前者油溶性極好,易制成油針劑,28天復燃率為6.7%,后者水溶性好,可制成粉針劑,28天的復燃率為50%,但當提高劑量延長療程，其