塞來昔布增強kbvcr細胞對長春新堿敏感性與誘導凋亡的相關(guān)性研究

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1、南方醫(yī)科大學2010級碩士學位論文塞來昔布增強KB／VCR細胞對長春新堿敏感性與誘導凋亡的相關(guān)性研究StudyontheeffectofcelecoxibenhancingchemosensitivityandinducingapoptosisofKBNCRcelllines課題來源：廣東省自然科學基金項目(10151051501000101)廣東省自然科學基金項目($2011010003841)學位申請導師姓專業(yè)名培養(yǎng)類培養(yǎng)層輯柱學人黃艷青名李偉忠主任醫(yī)師稱口腔臨床醫(yī)學型學術(shù)型次碩士研究生院口腔醫(yī)學院

2、2013年3月20日廣州碩士學位論文～鋤嘲塞來昔布增強口腔癌KB／VCR細胞對長春新堿敏感性與誘導凋亡的相關(guān)性研究碩士研究生：黃艷青指導老師：李偉忠教授主任醫(yī)師摘要13腔鱗狀細胞癌(oralsquamouscellcarcinima，oscc)是頭頸部常見的惡性腫瘤，約占口腔惡性腫瘤的80％以上。近年來，其發(fā)病率明顯增高，且發(fā)病低齡化，已成為威脅人類健康的重要因素之一。目前，口腔癌的治療以手術(shù)為主，輔助放射治療及化學治療。但由于多藥耐藥(Multidrugresistant，MDR)的產(chǎn)生，導致癌細胞對

3、化療藥物敏感性降低，而研究證明，腫瘤細胞這種多藥耐藥的產(chǎn)生，不但與包括P一糖蛋白(P·glycoprotein，P-gp)在內(nèi)的膜泵出蛋白的過表達密切相關(guān)，同時與癌細胞的抗凋亡作用增強有關(guān)。P—gp是ATP一結(jié)合盒超家族(ATP-bindingCassettesuperfamily，ABC)的--種跨膜磷酸糖蛋白，由人類MDR-I基因編碼。許多研究證實，不同個體之間的MDR-I基因存在差異，但在治療前MDR-I基因的多態(tài)性并不影響細胞對藥物的轉(zhuǎn)運和患者病情的發(fā)展。當腫瘤細胞長期與抗腫瘤藥物接觸時，MDR

4、-I基因被誘導擴增并且大量表達P-gp。P—gp具有ATP依賴性藥物外排泵的功能，其作用底物可以是內(nèi)源性的物質(zhì)(如細胞因子、類固醇激素等)，也可以是外源性的物質(zhì)(如化療藥物等)。P-gp可以將大量化合物，尤其是水合陽離子化合物從細胞內(nèi)泵至細胞外間隙，從而導致細胞內(nèi)P．gp作用底物濃度的降低，直接降低藥效。當腫瘤細胞與抗腫瘤藥物接觸時，脂溶性藥物通過濃度梯度而進入細胞內(nèi)，在細胞內(nèi)藥物與P-gp結(jié)合后，P·gp通過水解ATP獲得的能量可將細胞內(nèi)的化療藥物逆濃度階梯排出細胞外，從而不斷降低細胞內(nèi)的藥物濃度，使

5、藥物對中文摘要腫瘤細胞的毒副作用減弱，甚至消失，最終產(chǎn)生耐藥性。P．gp并不是人體的異常蛋白，其可在多種組織中表達，如腦、肝、腸道、腎臟、腎上腺和睪丸等，還可在外周血白細胞上表達，包括T、B淋巴細胞和自然殺傷細胞等。不同組織細胞中P．gP的作用不同，如在腸道主要影響藥物的吸收，在肝臟和腎臟則影響藥物的代謝與排除，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)則影響藥物的分布，它可降低細胞內(nèi)的藥物濃度從而保護機體免受藥物的損害。但在人惡性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，P．gP的表達水平與腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性降低密切相關(guān)。環(huán)氧化酶(C

6、yclooxygenase，COX)又稱前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶(Prostaglandinendoperoxidesynthase，PGEs)，是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素(prostaglandin，PG)過程中的限速酶，直接影響PG的合成并參與機體的許多生理和病理過程。目前發(fā)現(xiàn)COX有兩個亞型，即COX．1和COX．2。COX．1是一種持續(xù)表達于許多組織細胞內(nèi)的“結(jié)構(gòu)酶”，能促進生理性前列腺素的合成，維持和調(diào)節(jié)組織細胞正常的生理活動，在維持自身穩(wěn)定等方面具有重要的作用，如保護胃黏膜、調(diào)節(jié)腎血流量

7、及血小板功能等。COX．2又稱前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶．2，是COX的誘導型。除了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟和精囊，大多數(shù)正常組織中檢測不到COX．2，但當機體受到不同的炎癥反應和促有絲分裂刺激后，便可產(chǎn)生COX．2，催化合成PG并參與炎癥反應。各種生長因子(EGF、PDGF)、致炎細胞因子、內(nèi)毒素、一氧化氮、致癌劑、膽汁酸和紫外線等均為COX．2表達的刺激因素。目前認為，COX．2的過表達與包括口腔癌在內(nèi)的惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，其影響的方面包括腫瘤發(fā)生、細胞外基質(zhì)的黏附性增強、抗細胞凋亡作用、降低E．c

8、ad_herin和TGF．132受體的表達以及增強Bcl．2蛋白的表達等。此外COX．2的過表達還與調(diào)節(jié)細胞生長、分化以及大量產(chǎn)生血管生成因子產(chǎn)生從而刺激血管形成有關(guān)。細胞凋亡是細胞內(nèi)在的決定細胞發(fā)育和組織平衡的一個重要機制，對于維持細胞衰老死亡和細胞增殖之間的平衡具有重要意義。細胞凋亡與細胞分裂、細胞分化類似，受細胞內(nèi)多種基因的調(diào)控，是一個級聯(lián)式基因表達的結(jié)果。Bcl-2Ⅱ碩士學位論文是致癌基因的一種，它與延長細胞壽命、腫瘤進展和抑制凋亡