腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學

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1、腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學腫瘤病因?qū)W研究引起腫瘤的始動因素，腫瘤發(fā)病學則研究腫瘤的發(fā)病機制與腫瘤發(fā)生的條件。要治愈腫瘤和預防腫瘤的發(fā)生，關鍵問題是查明腫瘤的病因及其發(fā)病機制。關于腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學，多年來進行了廣泛的研究，雖然至今尚未完全闡明，但近年來分子生物學的迅速發(fā)展，特別是對癌基因和腫瘤抑制基因的研究，已經(jīng)初步揭示了某些腫瘤的病因與發(fā)病機制，例如伯基特淋巴瘤和人類T細胞白血病/淋巴瘤。目前的研究表明，腫瘤從本質(zhì)上說是基因病。引起遺傳物質(zhì)DNA損害（突變）的各種環(huán)境的與遺傳的致癌因子可能以協(xié)同的或者

2、序貫的方式，激活癌基因或（和）滅活腫瘤的抑制基因，使細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化（transformation）。被轉(zhuǎn)化的細胞可先呈多克隆性增生，經(jīng)過一個漫長的多階段的演進過程（progression），其中一個克隆可相對無限制地擴增，通過附加突變，選擇性地形成具有不同特點的亞克?。ó愘|(zhì)性），從而獲得浸潤和轉(zhuǎn)移的能力（惡性轉(zhuǎn)化），形成惡性腫瘤。圖19示腫瘤的病因和發(fā)病機制模式。圖19腫瘤的病因和發(fā)病機制模式圖（采自Kumar，稍改）一、腫瘤發(fā)生的分子生物學基礎1.癌基因（1）原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物：現(xiàn)代分子生物學

3、的重大成就之一是發(fā)現(xiàn)了原癌基因（proto-oncogene）和原癌基因具有轉(zhuǎn)化成致癌的癌基因（oncogene）的能力。Bishop和Varmus因為在這方面的貢獻而獲得1989年的諾貝爾獎。癌基因是首先在逆轉(zhuǎn)錄病毒（RNA病毒）中發(fā)現(xiàn)的。含有病毒癌基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒能在動物迅速誘發(fā)腫瘤并能在體外轉(zhuǎn)化細胞。后來在正常細胞的DNA中也發(fā)現(xiàn)了與病毒癌基因幾乎完全相同的DNA序列。被稱為細胞癌基因。如ras,myc等。由于細胞癌基因在正常細胞中乃以非激活的形式存在，故又稱為原癌基因。原癌基因可以由于多種因

4、素的作用使其結構發(fā)生改變，而被激活成為癌基因。原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大多是對正常細胞生長十分重要的細胞生長因子和生長因子受體，如血小板衍生生長因子（PDGF）、纖維母細胞生長因子（FGF）、表皮細胞生長因子受體（EGF－R）、重要的信號轉(zhuǎn)導蛋白質(zhì)（如酪氨酸激酶、絲氨酶－蘇氨酸激酶等）以及核調(diào)節(jié)蛋白（如轉(zhuǎn)錄激活蛋白）等。表4示常見的癌基因及其產(chǎn)物。表4幾種常見的癌基因及其激活方式和相關的人類腫瘤編碼的蛋白質(zhì)原癌基因激活機制相關人類腫瘤生長因子：　　　PDGF－β鏈sis過度表達星形細胞瘤，骨肉瘤FGFh

5、st-1,int-2過度表達胃癌，膀胱癌，乳腺癌生長因子受體：　　　EGF受體erb-B1擴增膠質(zhì)瘤EGF樣受體neu(erb-B2)擴增乳腺癌，卵巢癌，腎癌信號轉(zhuǎn)導蛋白：　　　GTP－結合蛋白ras點突變多種人體腫瘤，包括肺，結腸，胰，白血病酪氨酸激酶abl易位慢性粒細胞性，急性淋巴細胞性白血病核調(diào)節(jié)蛋白：　　　轉(zhuǎn)錄激活蛋白myc易位伯基特淋巴瘤　N－myc擴增神經(jīng)母細胞瘤，小細胞肺癌線粒體蛋白：bcl-2易位濾泡性B－細胞淋巴瘤（采自BasicPathology；1992）（2）原癌基因的激活：

6、原癌基因在各種環(huán)境的或遺傳的因素作用下，可發(fā)生結構改變（突變）而變?yōu)榘┗?；也可以是原癌基因本身結構沒有改變，而是由于調(diào)節(jié)原癌基因表達的基因發(fā)生改變使原癌基因過度表達。以上基因水平的改變可繼而導致細胞生長刺激信號的過度或持續(xù)出現(xiàn)，使細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。引起原癌基因突變的DNA結構改變包括點突變（如90％的胰腺癌有ras基因的點突變）、染色體易位（如伯基特淋巴瘤的t(8∶14)，慢性粒細胞白血病的Phl染色體）、插入誘變、基因缺失和基因擴增（如神經(jīng)母細胞瘤的N－myc原癌基因可復制成多達幾百個拷貝，在細胞遺

7、傳學上表現(xiàn)為染色體出現(xiàn)雙微小體和均染區(qū)）。癌基因編碼的蛋白質(zhì)（癌蛋白）與原癌基因的正常產(chǎn)物相似，但有質(zhì)或量的不同。通過生長因子或生長因子受體增加、產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導蛋白與DNA結合的轉(zhuǎn)錄因子等機制，癌蛋白調(diào)節(jié)其靶細胞的代謝、促使該細胞逐步轉(zhuǎn)化，成為腫瘤細胞。2．腫瘤抑制基因與原癌基因編碼的蛋白質(zhì)促進細胞生長相反，在正常情況下存在于細胞內(nèi)的另一類基因——腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細胞的生長。若其功能喪失則可能促進細胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。由此看來，腫瘤的發(fā)生可能是癌基因的激活與腫瘤抑制基因的失活共同作用的結果。

8、目前了解最多的兩種腫瘤抑制基因是Rb基因和P53基因。它們的產(chǎn)物都是以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的方式控制細胞生長的核蛋白。其它腫瘤抑制基因還有神經(jīng)纖維瘤?。?基因、結腸腺瘤性息肉基因、結腸癌丟失基因和Wilms瘤－1等。（1）Rb基因：Rb基因隨著對一種少見的兒童腫瘤——視網(wǎng)膜母細胞瘤的研究而最早發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤抑制基因。Rb基因的純合子性的丟失見于所有的視網(wǎng)膜母細胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細胞肺癌等。Rb基因定位于染色體13q14，編碼一種核結合蛋白質(zhì)（P105－Rb）。它在細