2腫瘤病因?qū)W(林東昕)

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1、腫瘤病因?qū)WEtiologyofCancer林東昕中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所病因及癌變研究室Tel:67722460；內(nèi)線：8491Email:dlin@public.bta.net.cn腫瘤病因?qū)W講述提綱一、概述二、化學(xué)致癌因素1.化學(xué)致癌物生物轉(zhuǎn)化2.化學(xué)致癌的理論學(xué)說3.化學(xué)致癌多階段過程4.化學(xué)致癌物檢測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)三、生物致癌因素1.病毒2.其他感染原四、物理致癌因素1.輻射2.礦物纖維五、遺傳易感性因素1.高外顯度的基因突變2.低外顯度的遺傳多態(tài)性腫瘤是古老的疾病，從遠(yuǎn)古時(shí)代到中世紀(jì)都認(rèn)為是血液、黏液、黃膽汁和黑膽汁改變的結(jié)果。目前人類對(duì)腫瘤病因的認(rèn)識(shí)已深入到細(xì)胞水平和分子水平

2、，認(rèn)為腫瘤是一類細(xì)胞疾病，其基本特征是細(xì)胞的異常生長(zhǎng)。每個(gè)腫瘤都起源于單一細(xì)胞，其惡性行為是通過細(xì)胞增殖傳遞給子代細(xì)胞，因此是涉及DNA結(jié)構(gòu)和功能改變的疾病。從腫瘤的基本特征出發(fā)，理論上，任何引起DNA損傷并最后導(dǎo)致細(xì)胞異常生長(zhǎng)和分化的物質(zhì)，都是潛在的致癌因素。一.概述現(xiàn)在普遍認(rèn)為，絕大多數(shù)腫瘤是環(huán)境因素與細(xì)胞的遺傳物質(zhì)相互作用引起的?！碍h(huán)境因素”是指諸如香煙、膳食成分、環(huán)境污染物、藥物、輻射和感染原等（即化學(xué)因素、生物因素、物理因素）。?腫瘤分布的地理差異、移民流行病學(xué)、動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)以及人類細(xì)胞體外惡性轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果都支持環(huán)境因素是大多數(shù)腫瘤的病因。然而，同樣暴露于特定的環(huán)境，有些人患

3、腫瘤，而另一些人卻能活過正常壽命期，提示個(gè)體自身因素如遺傳特性、年齡、性別、免疫和營(yíng)養(yǎng)狀況等，在腫瘤的發(fā)生中起重要作用。?吸煙是肺癌公認(rèn)的病因，但吸煙者患肺癌的比例低于20%。腫瘤的病因非常復(fù)雜，常常是一種致癌因素可誘發(fā)多種腫瘤，而一種腫瘤又可能有多種病因。人類通常是暴露于復(fù)雜的致癌物混合物，而不是單一的致癌因素。此種復(fù)雜性使研究腫瘤病因面臨極大的挑戰(zhàn)?？偟膩碚f，到目前為止，大多數(shù)腫瘤的病因還沒有被完全了解。二.化學(xué)致癌因素歷史1700年Ramazzini醫(yī)生發(fā)現(xiàn)修女易患乳腺癌。1761年Hill醫(yī)生發(fā)現(xiàn)鼻腔息肉與吸鼻煙相關(guān)。1775年P(guān)ott醫(yī)生發(fā)現(xiàn)掃煙囪的童工成年后易患陰囊癌。18

4、95年Rehn發(fā)現(xiàn)從事苯胺染料制造者膀胱癌發(fā)病率高。1915年Yamagawa和Ichigawa開化學(xué)致癌實(shí)驗(yàn)先河，以煤焦油涂抹兔耳朵誘發(fā)出皮膚癌，證明了Pott的煤煙致癌的推斷；若干年后Cook從煤焦油中分離出致癌性化合物苯并[a]芘。1932年Lagassagne用雌激素誘發(fā)出雄性小鼠乳腺癌，證明了Ramazzini的修女易患乳腺癌的觀察結(jié)果。1938年Hueper等用2-萘胺誘發(fā)出狗的膀胱癌，證實(shí)1895年Rehn的推斷。20世紀(jì)40年代以來，許多人工合成的和天然存在的化合物或化學(xué)混合物經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或流行病學(xué)調(diào)查被證明為致癌物一些代表性致癌物的化學(xué)結(jié)構(gòu)苯并[a]芘benzo[a]p

5、yrene2-萘胺2-naphthylamine黃曲霉毒素B1aflatoxinB14-(甲基亞硝氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑吡啶2-amino-1-methyl-6-phenyl-imidazo[4,5-b]pyridine達(dá)卡巴嗪dacarbazine氯乙烯vinylchloride二甲基亞硝胺dimethylnitrosamine二甲基肼dimethylhydrazine目前認(rèn)為，對(duì)人類總的癌癥風(fēng)險(xiǎn)而言，最重要的化學(xué)致癌物是香煙中的許多致癌成分。其他

6、的化學(xué)致癌物主要是燃燒和有機(jī)合成產(chǎn)物、某些食物成分、微生物污染產(chǎn)物或食品制備過程產(chǎn)生的物質(zhì)。此外，人體本身的某些生理和病理過程如炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)和激素失衡以及反復(fù)的組織損傷等，也可產(chǎn)生致癌的化學(xué)物質(zhì)如氧自由基等。據(jù)估計(jì)，在環(huán)境因素引起的人類癌癥中，化學(xué)致癌因素占主導(dǎo)地位。親電子產(chǎn)物致癌物中間代謝產(chǎn)物排出體外1.化學(xué)致癌物的生物轉(zhuǎn)化幾個(gè)概念和名詞?代謝激活(metabolicactivation):形成致癌性代謝產(chǎn)物的代謝過程?代謝去毒(metabolicdetoxification):使致癌物失去活性的代謝過程?前致癌物(Procarcinogen):需要代謝激活才有致癌性的化

7、合物?近似致癌物(proximatecarcinogen):尚能被代謝成活性更強(qiáng)的致癌物的中間產(chǎn)物?最終致癌物(ultimatecarcinogen):具有致癌性的代謝產(chǎn)物致癌物代謝活化形成親電子產(chǎn)物的常見途徑Ar：芳香基；X：離去基團(tuán)如磺酸基、乙酰氧基、谷胱甘肽殘基等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的致癌物代謝途徑酶系統(tǒng)典型的底物催化的反應(yīng)主要作用同工酶誘導(dǎo)性多態(tài)細(xì)胞色素P450多環(huán)芳烴,亞硝胺類,芳香胺,雜環(huán)胺,黃曲霉毒素,苯N-或C-氧化反應(yīng)(還原)激活(解