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1、第二章鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥鎮(zhèn)靜催眠藥 （Sedative-hypnotics）?鎮(zhèn)靜藥(sedatives):對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有輕微的抑制作用，能消除緊張和焦慮不安、改善睡眠。?催眠藥(Hypnotics):在鎮(zhèn)靜的基礎(chǔ)上進一步抑制CNS的功能，使之進入睡眠狀態(tài)。小劑量時可起鎮(zhèn)靜作用大劑量時可起催眠作用第一代：溴化鈉、水合氯醛、巴比妥類第二代：苯二氮卓類第三代： 非苯二氮卓類GABA受體激動劑(唑吡坦、佐匹克隆)第一節(jié).苯二氮類Benzodiazepines1960’年代發(fā)展起來的苯二氮卓母核:(苯環(huán);七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán))①鎮(zhèn)靜催眠作用:比巴
2、比妥類弱，對焦慮所致的失眠有特效。②抗焦慮③抗癲癇④中樞肌肉松弛⑤抗驚厥毒副作用:成癮性、記憶障礙、精神和運動功能損害毒副作用、成癮性比巴比妥類小，安全范圍大目前幾乎已完全取代了巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物一.作用;毒副作用:二.苯二氮類結(jié)構(gòu)類型氯氮卓（利眠寧)是本類中第一個用于臨床的藥物，副作用小地西泮(安定)R1R2R3R443216751、2或4、5位并聯(lián)雜環(huán)， 穩(wěn)定性↑，作用時間延長 與受體的親和力↑，作用↑①１、２位并聯(lián)三氮唑②１、２位并聯(lián)二氮唑③４、５位并聯(lián)四氫噁唑環(huán)， 體內(nèi)代謝,生成4,5位雙鍵,產(chǎn)生藥效------前體藥物P77
3、④以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用RNamesC2H5依替唑侖Br溴替唑侖P77三.作用機制:作用于GABA系統(tǒng):GABA系統(tǒng):通道GABA-RBZS-RGABA調(diào)控蛋白等P75?GABA（?－氨基丁酸）:中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)?作用于GABA受體，使與其偶聯(lián)的Cl-通道開放增多，Cl-進入細胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制?苯二氮卓類藥物（BＺS）與ＢＺS－Ｒ結(jié)合時，增強GABA受體與GABA的親和力?使Cl-通道開放增多，Cl-進入細胞內(nèi)增加產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制四.構(gòu)效關(guān)系（SAR）1.A環(huán)7位引入吸電子取代基，活性增強，
4、順序為NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入這些取代基則活性降低苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性(依替唑侖)C2H5*2.B環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)?1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團?2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊钚韵陆?3位引入羥基使毒性下降?4,5位雙鍵飽和，活性下降?5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團則活性降低?1,2位或4,5位拼合雜環(huán)可提高穩(wěn)定性和活性3.C環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)?2′位引入吸電子基，活性增強Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H?其他取代基無論引入到3’或4’位，均使活性降低五.苯二氮
5、卓類藥物的體內(nèi)代謝去甲基化氧化(羥基化)水解(1,2位;4,5位)結(jié)合反應(yīng)(羥基)六.典型藥物:地西泮★1.性質(zhì):遇酸或堿液，水解P79酸性或堿性體內(nèi)的水解與開環(huán)在胃酸作用下，4，5開環(huán)進入堿性腸道，又閉環(huán),形成原藥-------作用時間長2.合成-HClNH2奧沙西泮:地西泮的代謝物C-3為手性中心，具旋光;右旋體的作用>左旋體水解產(chǎn)物:芳伯氨基→重氮化-偶合反應(yīng)第二節(jié).非苯二氮卓類GABAA受體激動劑第三代鎮(zhèn)靜催眠藥:誘導(dǎo)自然睡眠,對機體副作用小唑吡坦、佐匹克隆作用機制：激活GABA受體一.吡咯酮類佐匹克隆Zopiclone：短效催
6、眠﹡S(右)-佐匹克隆:活性R(左)-佐匹克隆:毒性毒副作用:焦慮;精神錯亂;惡夢等停藥會產(chǎn)生戒斷癥1P82二.咪唑并吡啶類唑吡坦Zolpidemt1/2=2.5h作用靶點：可選擇性與苯二氮卓ω1受體亞型結(jié)合 較強的鎮(zhèn)靜、催眠作用，對呼吸系統(tǒng)無抑制作用，抗驚厥和肌肉松弛作用較弱。在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性。P83三．內(nèi)源性促睡眠物質(zhì)?促睡眠肽Deltasleepinducingpeptide,DSIPTrp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu美樂托寧（褪黑素Melatonin）調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律鎮(zhèn)
7、靜催眠作用第三節(jié).抗癲癇藥一.概述1.癲癇:發(fā)作性的神經(jīng)癥狀；意識消失;大腦功能失調(diào)綜合癥特點:突發(fā)性、短暫性、反復(fù)性2.癲癇病理:由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴散3.抗癲癇藥作用機制(1).與GABA系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)：①激活GABA受體：巴比妥類（苯巴比妥）苯二氮卓類（地西泮、氯硝西泮）②抑制GABA代謝：GABA通過轉(zhuǎn)氨酶代謝失活丙戊酸鈉;氨己烯酸③擬GABA的活性：鹵加比(2).調(diào)節(jié)離子通道離子通道的改變，膜內(nèi)外離子濃度變化，會導(dǎo)致神經(jīng)元的過度放電，最終引起癲癇發(fā)作。苯妥英：阻斷Na+通道卡馬西平：阻斷
8、Na+通道苯琥胺：調(diào)節(jié)Ca++通道抗癲癇藥:主要用于防止和控制癲癇發(fā)作，不能根治癲癇。鎮(zhèn)靜藥:能抑制過度興奮的神經(jīng)中樞，防止癲癇發(fā)作。4.抗癲癇藥結(jié)構(gòu)類型：①巴比妥類及其同型物:苯巴比妥②乙內(nèi)酰脲類及其同型
