合成抗菌藥及抗病毒藥

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1、第七章合成抗菌藥及抗病毒藥抗菌藥是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物。自從發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物和青霉素以來，抗菌藥得到迅速發(fā)展。本章將討論喹諾酮類、磺胺類、抗結(jié)核病藥、抗真菌類、其他抗菌藥及抗病毒類藥物。學(xué)習(xí)要求授課內(nèi)容學(xué)習(xí)小結(jié)重點難點學(xué)習(xí)要求掌握諾氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、異煙肼的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。熟練應(yīng)用該類藥物的結(jié)構(gòu)特點和性質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗、運輸、貯存的相關(guān)問題。熟悉鹽酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、替硝唑、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、兩性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韋林、阿昔洛韋的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及臨床用途。學(xué)會認(rèn)識這類藥物的結(jié)

2、構(gòu)特點和性質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗、運輸、貯存的相關(guān)問題。熟悉喹諾酮類藥物的發(fā)展、分類、作用機制和構(gòu)效關(guān)系；熟悉磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系；學(xué)會認(rèn)識藥物的結(jié)構(gòu)及療效之間的關(guān)系。重點難點重點：掌握典型藥物：諾氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、異煙肼、鹽酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、替硝唑、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、兩性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韋林、阿昔洛韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及臨床用途。難點：典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點。喹諾酮類藥物和磺胺類藥物的作用機制及構(gòu)效關(guān)系。1909年由德國細(xì)菌學(xué)家Ehrlich發(fā)現(xiàn)砷凡鈉明可治療原蟲感染后提出19

3、32年發(fā)現(xiàn)了磺胺藥的先驅(qū)百浪多息，當(dāng)時化學(xué)治療藥物的概念被定為治療微生物感染性疾病的化學(xué)物質(zhì)抗菌藥指用抑制或殺滅機體內(nèi)的病原微生物、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由它們所引起的疾病包括：微生物感染、抗腫瘤化學(xué)治療藥物等等本章介紹藥物喹諾酮類抗菌藥磺胺類藥物抗結(jié)核病藥抗真菌藥抗病毒藥§第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥QuinoloneAntimicrobialAgents一、簡介從1962年－1978年合成了十多萬個化合物其中十幾種成為常用的喹諾酮類藥物有些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成的頭孢菌素媲美基本結(jié)構(gòu)1,6,7,8可引入不同的取代基3位羧基4位酮基發(fā)現(xiàn)與開發(fā)喹諾酮類藥

4、物的問世是劃時代的喹諾酮藥物的開發(fā)始于抗瘧藥氯喹的發(fā)現(xiàn)對氯喹進行結(jié)構(gòu)改造得到7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸，發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性發(fā)現(xiàn)－萘啶酸1962年找到了第一個喹諾酮類抗菌藥萘啶酸，后發(fā)現(xiàn)吡咯酸具有較強的抗G-菌活性，但抗菌譜窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白結(jié)合率高。發(fā)現(xiàn)－吡哌酸繼續(xù)進行結(jié)構(gòu)改造，得到了吡哌酸1974年由大日本制藥公司開發(fā)上市結(jié)構(gòu)中引入了堿性基團哌嗪基，使整個分子的堿性和水溶性增加，抗菌活性增加哌嗪基能與DNA促旋酶B亞基相互作用，增加藥物和促旋酶的親和力發(fā)現(xiàn)－諾氟沙星20世紀(jì)70年代末，借鑒氟甲喹(有抗G-菌活性)6位的氟原子，再引入哌嗪

5、基，得到了諾氟沙星具有良好的組織滲透性，抗菌譜廣并由此總結(jié)了喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)－環(huán)丙沙星對諾氟沙星進行結(jié)構(gòu)改造，獲得了活性更強，抗菌譜更廣的環(huán)丙沙星進一步的結(jié)構(gòu)改造1、保持對G-菌的高度活性2、改善對G+菌的活性3、增加對厭氧菌的活性得到了更多活性更優(yōu)的藥物自1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸至今，已開發(fā)的本類藥物約有50多種。其中最常用的有吡哌酸、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星等。其抗菌譜廣、活性強、毒性低、療效可與第三代、第四代頭孢菌素媲美，與多數(shù)抗菌藥物無交叉耐藥性，給藥間隔時間較長，是抗感染藥物研究中最活躍的領(lǐng)域之一。吡哌酸等抗菌譜擴大，對變形桿菌和綠膿桿菌也有效

6、,副作用較少。萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等?？咕V廣，對G-菌、G+菌作用強,對支原體、衣原體、軍團菌及分支菌也有效，耐藥性低，毒副作用小。第四代第一代第二代第三代莫西沙星、加替沙星等，除對革蘭陰性菌有強大的抗菌作用，增強了抗革蘭陽性菌、支原體、衣原體、軍團菌以及分支桿菌的活性。喹諾酮類藥物的發(fā)展和分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類:萘啶羧酸類:萘啶酸吡啶并嘧啶羧酸類:吡哌酸喹啉羧酸類:環(huán)丙沙星等二、作用機制及構(gòu)效關(guān)系本類藥物能穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁，深入到細(xì)菌內(nèi)部，抑制DNA螺旋酶的活動，造成細(xì)菌遺傳

7、物質(zhì)不可逆損傷，故有很強的殺菌作用。據(jù)研究，細(xì)菌要存活，其DNA必需保持高度卷緊狀態(tài)，才能容納在其細(xì)胞壁內(nèi)。當(dāng)其螺旋酶被藥物抑制后，其DNA不能卷緊被容納在細(xì)胞壁內(nèi)，于是無法復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，從而引起死亡。本類藥物為吡酮酸類衍生物，具有4-吡啶酮-3-羧酸基本結(jié)構(gòu)。1-位為乙基或乙基的生物電子等排體。3-位羧基和4-位氧是必須基團。5-位被氨基取代可使抗菌活性顯著增強。6-位引入F原子可增效。7-位引入哌嗪環(huán)可擴大抗菌譜，增效。電子等排體是指外層電子數(shù)目相等的原子、離子、分子，以及具有相似立體和電子構(gòu)型的基團，例如，-COO-、-CO-、-NH-、-CH2-等基團是電子

8、等排體，-