合成抗菌藥和抗病毒藥

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1、第十二章合成抗菌藥和抗病毒藥喹諾酮類磺胺類及抗菌增效劑抗結(jié)核藥及其他抗真菌藥抗病毒藥按結(jié)構(gòu)可分為三類：三環(huán)胺類：鹽酸金剛烷胺（P492）核苷及其類似物多肽類喹諾酮類藥物的發(fā)展√Ⅰ.抗菌譜窄（抗G－菌），易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短，毒性大，以萘啶酸和吡咯米酸為代表（62－69年）Ⅱ.廣譜（抗G－菌、抗G＋菌和綠膿桿菌），不易產(chǎn)生耐藥性，毒副作用小，以吡哌酸為代表，用于泌尿道、腸道感染和耳鼻喉感染（70－77年）Ⅲ.廣譜（抗G＋和G－菌、抗支原體、衣原體等），體內(nèi)分布廣，耐藥性低，毒副作用小，以諾氟沙星為代表，臨床應(yīng)用廣泛（78年－）結(jié)構(gòu)類型√萘啶羧酸類吡啶并嘧啶羧酸類喹啉羧酸類構(gòu)

2、效關(guān)系√1.1位多取代小烴基，如乙基、氟乙基和環(huán)丙基等2.3－羧基和4－酮基是活性所必需3.5位可引入氨基，提高吸收能力和組織分布選擇性4.6位氟代可增強(qiáng)活性5.7位可引入五元環(huán)或六元環(huán)，以哌嗪多見6.X原子可為碳或氮原子，亦可與1位成環(huán)理化性質(zhì)√：易與金屬離子螯合酸性條件下回流易脫羧，見光易分解，室溫條件相對(duì)穩(wěn)定7位含氮雜環(huán)酸性條件下見光分解代謝特點(diǎn)√：3位羧基的葡萄糖醛酸結(jié)合物7位哌嗪環(huán)的3’羥基化，進(jìn)一步氧化成酮吡哌酸√：第二代諾氟沙星*：第三代性質(zhì)：1.在空氣中能吸收水分，遇光色變深；2.室溫穩(wěn)定，見光分解成7-哌嗪開環(huán)產(chǎn)物（P478）；3.酸性回流可脫羧。鹽酸環(huán)丙沙

3、星*化學(xué)名：1－環(huán)丙基－6－氟－1，4－二氫－4－氧代－7－（1－哌嗪基）－3－喹啉羧酸鹽酸鹽水合物氧氟沙星*左氟沙星*：1）抗菌活性比右旋體強(qiáng)8-128倍，比消旋體強(qiáng)2倍；2）水溶性比消旋體強(qiáng)8倍，易制成注射劑；3）毒副作用最小，副反應(yīng)發(fā)生率2.77%?；前奉愃幬锏陌l(fā)展構(gòu)效關(guān)系1.對(duì)氨基苯磺酰胺為必需結(jié)構(gòu)；2.苯環(huán)為必需基團(tuán)；3.1位N原子單取代，R’多為五元或六元雜環(huán)；4.4位較少取代作用機(jī)制磺胺甲噁唑√T1/2=11hr，與甲氧芐啶以5：1比例配伍，可增效，這種復(fù)方制劑被稱為復(fù)方新諾明甲氧芐啶√利福平*結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：由27個(gè)碳原子組成的大環(huán)內(nèi)酰胺，環(huán)內(nèi)有一個(gè)萘環(huán)（平面性芳香

4、核）并與一立體脂肪鏈相連成橋環(huán)。其中萘環(huán)為1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)性質(zhì)：1.遇光變質(zhì)，水溶液易氧化2.遇亞硝酸液易被氧化成暗紅色酮類化合物，在堿性條件下易氧化成醌型化合物3位醛縮氨基哌嗪鍵在強(qiáng)酸條件下易裂解成醛和氨基哌嗪衍生物25位酯鍵易水解成脫乙?；Ｃ顾兀ɑ钚?/8-1/10）利福噴丁√區(qū)別抗菌譜同利福平，作用強(qiáng)2-10倍對(duì)氨基水楊酸鈉√起抑菌作用，易產(chǎn)生耐藥性，宜合用異煙肼*化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼性質(zhì)：1.遇光變質(zhì)2.易溶于水3.也可制成腙的形式供藥用（P485）4.具有還原性。可被多種弱氧化劑氧化。如氨制硝酸銀試液、溴酸鉀、溴、碘等氧化。5.與銅離子或其他重金屬離子絡(luò)合，

5、形成有色的螯合物。6.酸、堿不穩(wěn)定性。易水解成異煙酸和游離肼，毒性增大。7.空腹使用。8.因個(gè)體差異，需做到用藥個(gè)性化。鹽酸乙胺丁醇*化學(xué)名為[2R,2’R]－(+)－2,2’－（1，2－乙二基二亞氨基）－雙－1－丁醇二鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：2個(gè)手性碳原子，右旋體活性比內(nèi)消旋體強(qiáng)12倍，為左旋體的200-500倍性質(zhì)：本品的氫氧化鈉與硫酸銅試液反應(yīng)，生成深藍(lán)色絡(luò)合物，此反應(yīng)可以用于鑒別。作用機(jī)制亦為與Mg2+絡(luò)合代謝：羥基氧化鹽酸小檗堿*結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：異喹啉環(huán)、苯并噁茂、翁鹽（季銨堿）、甲氧基用于菌痢和胃腸炎，α-受體阻斷作用和抗心律失常作用理化性質(zhì)：1.可以3種形式：季銨堿式、醇式和

6、醛式存在，季銨堿式最穩(wěn)定，為主要存在形式，能溶于水，醇式和醛式易溶于有機(jī)溶劑。2.遇酸醇式和醛式轉(zhuǎn)變?yōu)榧句@堿式3.易被KMnO4氧化成小檗酸、小檗醛和去氫小檗堿呋喃妥因√（硝基呋喃類）性質(zhì)：1.加水溶解加NaOH溶液，溶液顯深橙紅色，為硝基呋喃類藥物的共有反應(yīng)。2.含有酰亞胺結(jié)構(gòu)，呈弱酸性，加水及氨試液溶解后生成銨鹽，加硝酸銀試液即生成黃色銀鹽沉淀。唑類抗真菌藥的構(gòu)效關(guān)系分子中至少有一個(gè)唑環(huán)（咪唑或三氮唑）；均以唑環(huán)的1位氮原子經(jīng)中心碳原子與芳烴相連，芳烴基多為一鹵或二鹵取代苯環(huán)，鹵素多為氯或氟原子氟康唑*化學(xué)名為α-(2,4-二氟苯基）－α－（1H-1,2,4-三唑－1－基

7、甲基）－1H－1，2，4－三唑－1－基乙醇特點(diǎn)：蛋白結(jié)合率低，生物利用度高，穿透中樞克霉唑√咪唑、三苯甲基硝酸咪康唑√咪唑、間二氯苯基、醚鍵酮康唑√咪唑、間二氯苯基、醚鍵、乙酰哌嗪口服廣譜抗真菌藥，用于表皮和深部感染的治療，亦可用于前列腺癌的緩解治療特比萘芬烯丙胺類，抑制鯊烯環(huán)氧化酶，并使鯊烯蓄積而殺菌。廣譜抗真菌，用于淺表感染利巴韋林*（非開環(huán)核苷類）化學(xué)名為1－β－D-呋喃核糖基－1H-1,2,4-三氮唑－3－羧酰胺氨甲?；⑷?、呋喃核糖齊多夫定胸苷類似物（胸腺嘧啶+脫氧核苷）阿昔洛韋*（開環(huán)核