合成抗菌藥和抗病毒藥doc

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1、合成抗菌藥和抗病毒藥第一節(jié)合成抗菌藥合成抗菌藥是指除抗生素以外的抗菌化合物?？咕幨且淮箢愐种苹驓绮≡⑸锏乃幬铮ㄓ锌辜?xì)菌感染的抗菌藥、抗結(jié)核病藥和抗真菌藥?？辜?xì)菌感染的藥物自發(fā)現(xiàn)以磺胺類藥物為代表的合成抗菌藥以來，發(fā)展很快，品種繁多。本章只討論合成抗菌藥，即喹諾酮類抗菌藥、磺胺類藥物及抗菌增效劑、抗結(jié)核病藥及其他抗菌藥和抗真菌藥物。1、磺胺類抗菌藥磺胺類藥物對藥物化學(xué)的貢獻(xiàn)不僅僅為臨床上提供過較好的抗菌藥物，而且正是由于它的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，對細(xì)菌感染性疾病的治療，開創(chuàng)了化學(xué)治療藥的新紀(jì)元，奠定抗代謝學(xué)說的基礎(chǔ)。對藥物化學(xué)的發(fā)展起到了重要的作用。一、磺胺類藥物的發(fā)展磺

2、胺類藥物的母體對氨基苯磺酰胺（磺胺，Sulfanilamide）是在1908作為偶氮染料的重要中間體被合成，其醫(yī)療價(jià)值無人注意。1932年Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)可以使鼠和兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染。1933年報(bào)告了用百浪多息治療由葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世人的矚目。為解決百浪多息的水溶性問題，又制備了可溶性百浪多息。當(dāng)時(shí)流行的說法認(rèn)為百浪多息的抗菌作用源于其分子結(jié)構(gòu)中偶氮鍵的染色作用。但其后發(fā)現(xiàn)百浪多息在體外無效，并非所有的含有偶氮鍵化合物均具有抗菌作用。偶氮基團(tuán)為“生效基團(tuán)”的說法被動(dòng)搖。磺胺百浪多息其后發(fā)現(xiàn)百浪多息在

3、體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為對氨基苯磺酰胺，并確證它在體內(nèi)外均具有抗菌活性，由此確立磺酰胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)?；前奉愃幬锏难芯抗ぷ靼l(fā)展極為迅速。到1946年已經(jīng)合成了5500多種磺胺類化合物，其中應(yīng)用于臨床的常用的有磺胺醋酰(Sulfacetamide)、磺胺吡啶(Sulfapyridine)、磺胺噻唑(Sulfathizole)和磺胺瞇(Sulfaguanidine)等20余種。1940年青霉素的問世及在臨床上應(yīng)用，一度使磺胺類藥物的研究發(fā)展受阻。但隨著青霉素的不穩(wěn)定性、過敏性、耐藥性等缺點(diǎn)的暴露，使磺胺類藥物的研究再度受到關(guān)注，磺胺類藥物的開發(fā)進(jìn)入一個(gè)新時(shí)期，磺胺甲噁唑(Sulfa

4、methoxazole)、磺胺甲氧嗪(Sulfamethoxypyridazine)等中長效磺胺類藥物問世。此外，還發(fā)現(xiàn)了磺胺增效劑甲氧芐啶。在此期間對磺胺類藥物的作用機(jī)理和構(gòu)效關(guān)系都進(jìn)行了深入的探討，建立藥物化學(xué)的抗代謝學(xué)說。二、磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系1948年Northey總結(jié)了5500種磺胺類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抑菌作用的關(guān)系：(1)對氨基苯磺酰胺基為必需結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對位，在鄰位或間位無抑菌作用。(2)芳氨基上的取代基對抑菌活性有較大的影響。多數(shù)磺胺沒有取代基，若有取代基，則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH-，R-N=

5、N-，-NO2等基團(tuán)，否則無效。(3)磺酰胺基上N-單取代化合物多可使抑菌作用增強(qiáng)，而以雜環(huán)取代時(shí)抑菌作用較優(yōu)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。(4)苯環(huán)若被其它芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失?；前奉愃幬锏乃嵝噪x解常數(shù)(pKa)與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在6.5~7．0時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。三、磺胺類藥物的作用機(jī)理磺胺類藥物作用的靶點(diǎn)是細(xì)菌的二氫葉酸合成酶（DHFAS），使其不能充分利用對氨基苯甲酸合成葉酸。葉酸為細(xì)菌生長中的必要物質(zhì)，也是體內(nèi)主要的輔酶。在二氫葉酸合成酶催化下，對氨基苯甲酸、谷氨酸及二氫蝶啶焦磷酸酯或?qū)Π被郊柞９劝彼崤c二

6、氫蝶啶焦磷酸酯合成二氫葉酸。再經(jīng)二氫葉酸還原酶(DHFAR)還原為四氫葉酸，后者進(jìn)一步合成葉酸輔酶F，該輔酶F為細(xì)菌DNA合成中所需核苷酸的合成提供一碳單位。磺胺類藥物作為葉酸的代謝拮抗物是由于它與對氨基苯甲酸在分子大小及電荷分布相似，故能與后者產(chǎn)生競爭性結(jié)抗作用。對氨基苯甲酸分子的長度是0.67nm，寬度是0.23nm，在N-1取代的磺胺類藥物分子中，對氨基苯磺酰胺基部分的長度是0.69nm，寬度是0.24nm。二者的長短及寬度幾乎相等。經(jīng)過分子軌道方法計(jì)算，二者的表觀電荷也極相似。由于人類可利用食物中二氫葉酸，故磺胺藥物對人類的影響較小。四、抗菌增效劑抗菌增效劑是指與

7、抗菌藥配伍使用后，能增強(qiáng)抗菌藥療效的藥物。在研究抗瘧藥的過程中，發(fā)現(xiàn)5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物的藥物對二氫葉酸還原酶具有抑制作用，也可以影響輔酶F的形成，達(dá)到化學(xué)治療的目的。其中甲氧芐啶(Trimethoprim，TMP)對革蘭陽性和陰性菌均具有廣泛的抑制作用。它對二氫葉酸還原酶進(jìn)行可逆性地抑制，阻礙二氫葉酸還原為四氫葉酸，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，抑制了其生長繁殖?；前奉愃幬锬茏钄喽淙~酸的合成，而甲氧芐啶阻斷二氫葉酸還原成四氫葉酸。當(dāng)二者合用后，可產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用，使細(xì)菌體