在手性藥物中的應(yīng)用-10

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1、生物催化反應(yīng)的應(yīng)用生物催化劑為高度手性催化劑，催化反應(yīng)效率高，立體選擇性好，反應(yīng)產(chǎn)物的對映體過量率e.e.有時可達100%，生物催化法是實現(xiàn)手性合成的有效途徑之一。但由于酶是高度進化的生物催化劑，具有最適天然底物，因此運用酶法實現(xiàn)一些非天然產(chǎn)物的全合成尚有一定的苦難和局限性。目前一般采用化學-酶合成法（chemoenzymaticsynthesis)，在合成的關(guān)鍵步驟，尤其是涉及手性化學反應(yīng)過程，采用純酶或微生物催化合成反應(yīng)，而一般的合成步驟則采用化學合成法，以實現(xiàn)優(yōu)勢互補。在過去20年中，化學-酶合成法得到很大的發(fā)展和應(yīng)用，生物催化劑在有

2、機化合物合成中正發(fā)揮著重要作用，并將得到更廣泛的應(yīng)用。第一節(jié)手性藥物合成具有手性的藥物分子稱為手性藥物，絕大多數(shù)藥物分子具有手性。傳統(tǒng)化學法合成的手性藥物多數(shù)以消旋體形式上市，1992年美國FDA開始要求手性藥物以單一對映體（對映體純）形式上市，同樣食品和農(nóng)藥也存在著手性要求。對映體純藥物可用手性合成和手性拆分法制備。在手性藥物合成過程中或消旋體拆分中，利用酶作為催化劑是當前手性藥物合成研究的熱點。一、還原反應(yīng)生物催化的還原反應(yīng)能使分子內(nèi)的酮基和碳碳雙鍵立體選擇性地還原產(chǎn)生特定構(gòu)型的化合物，而常規(guī)化學法還原酮和烯烴則產(chǎn)生消旋體，因此生物催化

3、的還原反應(yīng)在手性藥物合成中有著重要的應(yīng)用。LY300164LY300164（5）屬5H-2，3-苯并二氮卓類（5H-2，3-benzodiazipine)藥物，是EliLilly公司開發(fā)的新產(chǎn)品，其活性體為（-）-LY300164，目前正處于Ⅱ期臨床試驗中，用于治療神經(jīng)退行性疾病?；瘜W合成過程中需要大量有機溶劑，并產(chǎn)生大量的含鉻污染物。Lilly公司研究人員通過重新設(shè)計合成路線，在關(guān)鍵的手性合成步驟利用生物催化法，使整個合成步驟減少，總產(chǎn)率由原來的16%提高到51%，降低了生產(chǎn)成本。同時，生物催化法制備（-）-LY300164避免了大量有機

4、溶劑的使用和大量重金屬鉻污染物的產(chǎn)生，可以減少污染，保護生態(tài)環(huán)境。該項研究獲1999年美國總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎（更新合成路線獎）。SQ31765SQ31765是一種鈣拮抗劑，鈣拮抗劑是一類有效的抗心絞痛藥。鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮-收縮偶聯(lián)中不可缺少的關(guān)鍵性物質(zhì)。鈣桔抗劑能阻滯鈣離子進入細胞內(nèi)，使心肌或血管平滑肌收縮時缺乏足夠的鈣離子，導致收縮力減弱，心率減慢，輸出量減少，同時血管松弛，外圍阻力降低，血壓下降，減少心肌作功量和耗氧量，從而抗心絞痛。SQ31765由Bristol-MyersSquibb公司研制開發(fā)，它可由取代的苯并氮雜卓-

5、2，3-二酮（benzazepin-2,3-dione),衍生物（8）經(jīng)生物催化法制備，鮮紅色諾卡氏菌（Nocandiasalmonicolor)可以對映選擇性地還原酮（8）得到相應(yīng)的醇（9），后者經(jīng)N-烷基化可以得到SQ31765（10）。合成中化合物（9）為關(guān)鍵性中間體，由于（8）容易形成無手性的烯醇結(jié)構(gòu)（7），它可以快速地轉(zhuǎn)化為兩種對映體酮（6）和（8），因此還原時可以得到4種可能的立體異構(gòu)體醇。而采用鮮紅諾卡氏菌的細胞粗提液還原只得到唯一的順式對映體（9），其產(chǎn)率達97%，對映體過量率大于99.9%。也有報道采用紅球菌屬的Rhodo

6、coccusfasciansATCC12975還原制備關(guān)鍵性手性中間體（9）。MK0507MK0507(15)是一種碳酸酐酶抑制劑，可用于青光眼的治療。由Merck公司開發(fā)上市，其商品名為Trusopt(抗青光眼藥鹽酸多佐胺）。這是一個高度水溶液性化合物，能直接用于眼滴注，以減少口服給藥產(chǎn)生的全身性副作用。MK0507含有兩個手性中心。化學法合成以（R)-3-羥基丁酸甲酯為起始原料合成中間體二氫噻喃衍生物（11），分子中6-位手性中心的手性環(huán)境可以誘導LiAlH4還原酮基產(chǎn)生的第二個手性中心得到順式醇（12），然后在硫酸催化下進行構(gòu)型轉(zhuǎn)化得

7、到所需反式醇（13），但用化學法不能使順式醇完全轉(zhuǎn)化為所需反式構(gòu)型醇。生物催化法可選擇性還原酮砜（ketosulfone）生成所需構(gòu)型的中間體。通過對微生物篩選鑒別了幾株微生物具有使酮還原為（4S)-醇的催化功能。但要催化水溶性大的底物酮砜（16）還原轉(zhuǎn)化卻面臨了一些新問題，在pH值>5的水溶液中，酮砜會通過開環(huán)使（6S)-構(gòu)型轉(zhuǎn)化產(chǎn)生（6R)-構(gòu)型酮砜（17），但是一旦酮被還原為醇（14）后，這種構(gòu)型轉(zhuǎn)化就不會發(fā)生。通過篩選發(fā)現(xiàn)真菌粗糙脈孢菌能在pH值4.0的條件下催化酮砜（16）還原，具體反應(yīng)操作時慢慢添加底物以維持一個低濃度水平（20

8、0mg/L).反應(yīng)過程中產(chǎn)生的所需（4S,6S)-羥基砜（14）產(chǎn)率>80%,非對映體過量率為99.8%，（4R,6S)異構(gòu)體僅為0.2%，（6R)-構(gòu)型產(chǎn)物未能檢測到。反應(yīng)的起