晚期胰腺癌的分子靶向治療

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1、隨著分了生物學(xué)和基因組學(xué)的飛速發(fā)展，業(yè)已知道朕腺癌的分了發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，其的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因突變及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常密切有關(guān)，包扌乩K-RAS突變，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路如表皮細(xì)胞主長(zhǎng)因子受體（EGFR）通路、Hedgehog信號(hào)通路和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（IGF-1R）等通路的異常以及新生血管異常壇生，特別是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子途徑等。這些分子機(jī)制為膜腺癌的治療提供了多個(gè)潛在的關(guān)鍵靶點(diǎn)。因此，有關(guān)分了靶向藥物單獨(dú)或聯(lián)合化療藥物已是胰腺癌治療的研究熱點(diǎn)。EGFR是具有配體依賴性的酪氨酸激酶活性的跨

2、膜糖蛋白家族，在多種惡性腫瘤包括胰腺癌中都存在過(guò)表達(dá)，而且往往與腫瘤的侵襲性高、進(jìn)展快和預(yù)后不良密切相關(guān)。朕腺癌組織中經(jīng)?？梢杂^察到EGFR與其配體的共表達(dá)，形成口分泌環(huán)，刺激腫瘤細(xì)胞不斷增殖。目前，用于EGFR靶向藥物主要冇兩大類：一類是大分子的單克隆抗體（如西妥昔單抗等），主要作用在EGFR的胞外區(qū)，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制配體與EGFR的結(jié)合，使受體失去活性；另一類則是小分子的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI,如吉非替尼和厄洛替尼等），能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，直接作用于EGFR的胞內(nèi)區(qū)，進(jìn)而抑制酪氨酸激酶的活性。目前

3、，EGFR-TKI中的厄洛替尼（erlotinib,特羅凱）,是唯一被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期胰腺癌的分子靶向藥物。PA.3研究是由加拿大國(guó)立臨床試驗(yàn)組（NCIC-CTG）發(fā)起的一個(gè)大型的III期臨床研究，18個(gè)國(guó)家176家屮心參與，共入組了569例患者，按1：1的比例隨機(jī)隨機(jī)進(jìn)入GEM+厄洛替尼（GE組，285例）和GEM+安慰劑組（GP組，284例），并且依據(jù)體能狀態(tài)、性別、年齡和疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行了分層。結(jié)果：兩組的mPFS有顯著差異，GE組為3.75個(gè)月，GP組是3.55月（HR0.76,P二0.00

4、3）；兩組的mOS分別是6.37個(gè)月和5.91個(gè)月，按Log-rank分析也達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異（HR0.81,P-0.025）；在6個(gè)月的時(shí)候兩組的生存率非常接近，沒冇區(qū)別，之后差別才逐漸顯現(xiàn)，1年生存率分別為24%和17%；RR兩組相近，分別是9%和8%,兩組中SD的患者分別占50.4%和41.5%（P=0.036）,DCR率（CR+PR+SD）分別為58%和49%。兩組3/4度的毒性發(fā)生率相似，GE組的1/2度皮疹、腹瀉和血液學(xué)毒性更為常見；研究還發(fā)現(xiàn)發(fā)生重度皮殄（超過(guò)2級(jí)）患者的生存情況明顯要好于沒冇

5、皮殄或輕度皮殄（1級(jí)）的患者，mOS分別是10.51個(gè)月、5.29個(gè)刀和5.79個(gè)刀，1年生存率分別是43%和16%11%,提示皮疹可能與療效相關(guān)。MemorialSloan-Kettering癌癥中心的一項(xiàng)回顧性分析也觀察到了類似的結(jié)杲，提示對(duì)丁?臨床上出現(xiàn)皮疹的患者耍積極給予對(duì)癥治療,提高患者的耐受性,避免治療的屮斷和停止。Vickers等對(duì)PA.3研究的進(jìn)一步的分層分析顯示：569例患者中，在隨機(jī)分組時(shí)有47%的患者年齡超過(guò)65歲,34%的患者有伴隨疾病,70%患者的PS評(píng)分21分，對(duì)于年齡W65歲的

6、患者，GE組明顯改善了OS（HR,0.73；95%CT,0.56-0940;P二0.01）。在基礎(chǔ)研究中，西妥昔單抗（cetuximaberbitux,C-225）均顯示岀具有良好的抗多種腫瘤的活性，但是臨床研究顯示其與化療聯(lián)合治療晚期胰腺癌的療效令人失望。美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組（SW0G）的大型、III期研究S0205結(jié)果表明GEM聯(lián)合C-225相對(duì)于GEM單藥并不能延長(zhǎng)患者的PFS和OS,在RR、毒性反應(yīng)和生活質(zhì)量方而，兩組也沒冇顯著差異。冇學(xué)者認(rèn)為這可能與大多數(shù)胰腺癌伴冇K-RAS突變有關(guān)，EGFR/MA

7、PK和PI3K/mT0R兩條信號(hào)傳導(dǎo)通路有交叉對(duì)話，也是可能的耐藥機(jī)制之-，同吋使用抑制這兩條通路的靶向藥物，有可能提高療效。然而，西妥昔單抗聯(lián)合依維莫司（everolimus,RAD001）與Cap治療晩期胰腺癌的I/II期研究結(jié)果表明，盡管聯(lián)合治療的毒性可以耐受，但是與單獨(dú)化療相比，并未能夠進(jìn)一步捉咼療效。帕尼單抗（panitumumab,vectibix）是針對(duì)EGFR的一個(gè)全人源化的單克隆抗體，目詢已被FDA批準(zhǔn)用于K-RAS野生型的晩期結(jié)直腸癌患者的治療。Kim等報(bào)告了一項(xiàng)隨機(jī)、II期研究的結(jié)果：

8、92例PS評(píng)分0-1分、初治的晚期唳腺癌患者隨機(jī)進(jìn)入帕尼單抗、GEM和也洛替尼（PGE組）或者GEM聯(lián)合也洛替尼（GE組）接受治療，中位隨訪6個(gè)刀后，PGE組的生存期有延長(zhǎng)（8.4個(gè)月vs4.0個(gè)月），但兩組PFS無(wú)明顯差異；在不良反應(yīng)方面，PGE組的3度非血液學(xué)毒性的發(fā)生率更高，主要是3度皮疹，而兩組4度毒性的發(fā)生率相似；研究還對(duì)患者K-RAS突變狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，并分析其與0S的關(guān)系。因此，目而，抗EGFR的單克