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1、15手性分離技術chiralseparation●為什么不能把外消旋混合物視為單一的純化合物？●為什么手性藥物可能會有不同藥理作用？●手性分離的基本策略是什么？●三點作用模型原理的基本點是什么？COOHCOOHHHOHOHCH3CH3HOHOCOOHHCH3HHOOCH3C+3.82o,mp25.8Co右旋乳酸d-或(+)-,,l-或(-)-左旋乳酸o,mp25.8Co-3.82圖1乳酸分子的鏡像關系手性分子、手性化合物對映異構體1手性問題的重要性手性問題涉及到生命的起源以及各種動植物的生存和演化。L.Pasteur指出：“如果沒有生命，就不可能產生不對稱分子”。蛋白質和核酸分子：除甘氨酸殘
2、基不具手性外，其余的氨基酸都是L-型的（D-型氨基酸只存在于細菌的細胞壁和某些抗菌素中）。DNA的五員糖則都是D-型的。若采用L-核糖的和D-核糖的混合物，就不能形成規(guī)則的雙螺旋結構。生物酶，如用D-型氨基酸來取代其中的L-氨基酸，酶的高級結構就要破壞，活性就要降低甚至喪失。OCH2CHCH2NHCH*OHCH3CH3PropranololS-異構體為治療心臟病藥物心得安R-異構體為避孕藥NNHOOOO**R-(+)-苧烯L-(-)-苧烯*~桔子味~檸檬味OOHHOH2NNH2S-天冬酰胺~甜的~苦的R-天冬酰胺NH2H2NOHOHOThalidomideR-異構體為鎮(zhèn)靜藥（反應停）S-異構
3、體有致畸胎作用圖2對映體的不同生理活性沙利度胺（Thalidomide）--------天使還是魔鬼？俗名“反應停”，早期作為懷孕婦女的止嘔藥使用R-(+)-沙利度胺為鎮(zhèn)靜止嘔藥S-(-)-沙利度胺有致畸作用50年代末，在歐洲出現(xiàn)數(shù)千例短肢畸胎新生兒，一度震驚全世界20世紀90年代后，許多國家規(guī)定，凡結構中具有不對稱因素的藥物，即“手性藥物”，必須拆分其相應的立體異構體，并分別研究其藥理、毒理和藥物代謝性質。對已上市的消旋體藥物，要重新評價其光學異構體的性質。對新申報的藥品，一開始就要合成其光學異構體?，F(xiàn)在，對農用化學品以及排放的手性污染物也引起人們的高度重視。多效唑（paclobutraz
4、ol）--------殺菌還是助長？(2R,3R)-(+)-殺真菌劑(2S,3S)-(-)-植物增長劑問題：如果只需要殺死真菌，為什么也要噴灑植物生長劑呢？摻假食品和飲料的鑒別--------手性選擇指紋圖☆分析氨基酸可以鑒別摻假果汁☆比氨基酸更特殊的標記物：蘋果酸，乳酸酯、酒石酸和丁二醇☆原料中手性選擇指紋圖即可以鑒別“原產地”，也使摻假產品難于蒙混過關手性問題的重要性小結手性分子具有不同生物活性和光活性，人們對手性化合物的研究和利用越來越重視。手性化合物在制藥(人和動物健康)、農用化學、化妝品、香水與香料、營養(yǎng)品以及光電子手性液晶等行業(yè)具有廣泛的應用前景。手性問題不僅是一個化學問題，還牽
5、涉到生命科學、環(huán)境科學和材料科學。手性分離和分析的重要性★獲取單一對映體化合物★對于涉及分子手性分析的領域要采用高對映體選擇性的分析方法手性分離的特殊性在非手性環(huán)境中，對映體的物理化學性質（如熔點、沸點、折射率、蒸氣壓、溶解度、紅外、核磁譜和質譜等）大都相同，這就造成對映體分離的困難。2獲得單一對映體的途徑手性源(chiralpool)合成前手性底物不對稱合成外消旋體拆分防止“外消旋化”“立體選擇性”反應，如手性催化、手性誘導、生物催化結晶法衍生法酶法色譜法●天然手性庫：從自然界存在的光活性化合物提取得到，如氨基酸、羥基酸、糖、生物堿和萜類等為原料，采用保持原構型、轉化或手性轉換等方法合成手
6、性化合物●不對稱合成：采用手性輔助基、手性配體、手性催化劑對前手性底物進行選擇性反應●外消旋體拆分：常規(guī)合成方法得到外消旋體產物，如何將它們進一步分離3外消旋體拆分方法等量對映體的混合物，其旋光性相互抵消，沒有旋光能力，稱為外消旋體。將外消旋體分為對映體的過程，叫做對映體拆分（resolution）。廣義地講，對不等量對映體混合物進行分離，也屬于對映體拆分的范疇。3.1結晶拆分法▲Pasteur分離酒石酸對映體1849年，Pasteur首次分離酒石酸對映體，就是利用外消旋的酒石酸銨鈉在27℃以下結晶時，形成的晶體是“外消旋混合物”，兩個對映體的半面晶外觀不一樣。Pasteur借助放大鏡，用鑷
7、子將兩種酒石酸銨鈉晶體分開。這就是歷史上有名的第一個對映體拆分實驗。圖3酒石酸銨鈉晶體外型這一方法雖然古老，但在一些特定的場合還有用處，如“手性金屬配合物”。接種晶體拆分法在一個外消旋混合物的熱飽和溶液中加入其中的一個純對映體的晶種，然后冷卻，則同種的對映體將附在晶體上析出；濾去晶體后，母液重新加熱，并補加外消旋體使之達到飽和，冷卻使另一對映體析出。這樣交替進行，可方便地獲得大量純對映體結晶。在沒有純對映體晶
