人乳頭狀瘤病毒(HPV) 疫苗的研究進展.doc

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1、人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗的最新研究進展王小兵張偉中國協(xié)和醫(yī)科大學中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所生物檢測中心摘要：人乳頭狀瘤病毒（HPV,humanpapi1lomavirus）感染是宮頸癌的主要病因。清除HPV感染和阻斷由HPV感染所引發(fā)的宮頸癌前病變的進展尚缺乏理想的方法。目前，國際上已有20多種HPV相關疫苗已進入動物和臨床試驗階段，主要分為預防性疫苗和治療性疫苗，主要制劑形式是蛋白質、核酸。動物實驗和臨床試驗結果顯示HPV疫苗將在預防HPV感染及治療由感染所引起的相關疾病方面將有重要作用。關鍵詞：人

2、乳頭狀病毒疫苗進展中圖分類號：R730.7文獻標識碼A人乳頭狀病毒是一種無包膜的DNA病毒，目前已發(fā)現(xiàn)100多型別，主要感染生殖道粘膜和口腔、咽部上皮粘膜細胞等，是宮頸癌的主要病因，在我國婦女宮頸癌組織中HPV感染率大于95%,其中高危型HPV如16、18型占90%以上，世界范圍內每年有40萬新發(fā)宮頸癌病例，20萬人死于該病[1]。HPV感染與宮頸上皮不典型增生及粘膜生殖道尖銳濕疣發(fā)病關系密切。因此，研制HPV疫苗來預防HPV感染和治療HPV感染引起的相關疾病對于保護廣大婦女身體健康具有重要價值。一.H

3、PV疫苗的分型1.HPV疫苗可分為預防性和治療性兩種類型1.1HPV預防性疫苗：可阻斷HPV感染皮膚和粘膜，一般由病毒衣殼蛋白L1或L1+L2組成，在細胞內可自我組裝成空心病毒樣顆粒（VLPs）[2],它具有與完整病毒相同的抗原空間表位，可激發(fā)機體的CD4+淋巴細胞介導的體液免疫反應，刺激機體產生保護性中和抗體。預防型疫苗種類較少，主要以HPV病毒的結構蛋白質形式存在。1.2HPV治療性疫苗：可清除由HPV感染所引起的腫瘤殘存病灶、宮頸不典型增生（CIN）及生殖器尖銳濕疣，阻斷低危型病變向高危型及癌癥的

4、轉變過程。主要分為蛋白質疫苗和基因疫苗。HPV引發(fā)上皮細胞的轉化并最終導致癌變主要由于HPV轉化基因E6、E7造成,E6可誘發(fā)P53的降解,E7可抑制Rb的抑癌功能。實驗證實在宮頸上皮細胞發(fā)生癌變的整個過程中必須有E6、E7基因的持續(xù)表達，故E6、E7已成為HPV治療性疫苗研究焦點。另外，由于HPV基因組已整合于基底層細胞染色體中，病毒復制需要El、E2的表達，因此國際上有用El、E2來設計治療性疫苗的研究報道。1.2.1HPV治療性蛋白疫苗：該疫苗的抗原部分一般采用E6或（和）E7,E7免疫原性優(yōu)于E

5、6,E6/E7融合后可提高免疫效果，在使用或不使用佐劑的情況下均可產生細胞免疫反應。由于E6、E7蛋白本身的免疫原性較弱以及具有潛在的致癌性，而且野生型的E6、E7不易被降解，不利于抗原的遞呈，因此HPVE6、E7疫苗多經修改或融合其它蛋白以提高其免疫效果。蛋白質疫苗又分為多肽疫苗，融合蛋白疫苗，嵌合疫苗等。多肽疫苗：E6、E7與人HLA型相配的多肽片段，使用佐劑誘導機體產生CTL反應來治療HPV感染。如E7肽段疫苗。嵌合蛋白疫苗：HPV晩期蛋白L1和L2的末端與早期蛋白相融合，以激發(fā)對早期蛋白的免疫。

6、如L1-E7、L2E7（TA-GW）、L2E7E6（TA-CIN）等。融合蛋白疫苗：由HPV早期蛋白相互融合或早期蛋白融合有其它蛋白，能更好的激發(fā)對機體免疫系統(tǒng)的免疫功能。如E6/E7、HSP/E7融合蛋白等。1.2.2HPV治療性基因疫苗：基因疫苗可分為DNA和RNA兩種。采用基因載體攜帶E6或E7基因進入抗原呈遞細胞，并持續(xù)表達抗原蛋白分子，免疫系統(tǒng)識別抗原后被澈活清除感染HPV的細胞?；蛞呙缈沙掷m(xù)表達抗原，并易于構建和改造，易于制成多價疫苗，不需要佐劑，熱穩(wěn)定性好，成本低廉等，但同時存在免疫效果

7、弱和重組復活等安全性問題。1.2.2.1DNA疫苗：采用病毒載體或其他載體攜帶HPV早期基因，如重組有E7的牛痘病毒疫苗、腺病毒疫苗、腺相關病毒疫苗，一些疫苗還混合有APC的表面受體的相應配體、化學澈活劑等，還有學者將DNA疫苗中融合有可引導抗原至細胞內降解的序列、致細胞死亡的序列等。DNA疫苗的主要問題為HPV基因整合后具有潛在危險，而且不具有內在的擴增能力，以及不能在體內擴散而影響其效用的發(fā)揮。1.2.2.2RNA疫苗：具有RNA復制子可自我復制［3］。采用a病毒SINrep5作為復制子，融合有早期

8、基因片段和其他基因片段，如單純皰疹病毒外殼蛋白基因（VP22）、結核桿菌熱休克蛋白基因（HSP70）和定位到內體、溶酶體的信號蛋白基因（LAMP-1）。RNA疫苗常采用肌肉注射，疫苗RNA可在肌肉細胞中大量復制導致細胞裂解，大量的RNA被APC獲得，或在肌肉細胞中翻譯成蛋白后分泌到細胞外被APC獲得，通過MHCI途徑激發(fā)抗HPV早期蛋白的細胞免疫。另夕卜，RNA疫苗還能激活NK細胞，增強免疫激活功能。RNA疫苗不整合入基因組，并且不含有病毒