孤獨(dú)癥譜系障礙免疫學(xué)探討論文.doc

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1、孤獨(dú)癥譜系障礙免疫學(xué)探討論文孤獨(dú)癥譜系障礙免疫學(xué)探討論文預(yù)讀：摘要:最新雜志：人民黃河生物物理學(xué)報鐵道機(jī)車車輛工人屮國流通經(jīng)濟(jì)科學(xué)經(jīng)濟(jì)社會激光技術(shù)植物學(xué)報高教探索自然資源學(xué)報史學(xué)月刊小國醫(yī)院用藥評價與體育科學(xué)孤獨(dú)癥譜系障礙(Autismspectrumdisorders,ASD)是…系列復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，屬于廣泛意義上的孤獨(dú)癥.常表現(xiàn)為社會交往障礙、溝通技巧障礙和行為方式刻板單調(diào).目前對ASD的確切原因尚不清楚，這也限制了對其特殊行為癥狀的治療.為了探索這一嚴(yán)重終身疾病新的治療方法，迫切需要加強(qiáng)對ASD基本病因的了解.本文將總結(jié)與ASD相關(guān)的各種免疫學(xué)方面的研究,

2、為進(jìn)一步研究ASD的病因提供新思路.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)研究對孤獨(dú)癥患兒發(fā)育過程的研究發(fā)現(xiàn),ASD患者頭圍比同齡健康兒明顯增大，以大腦額葉的灰質(zhì)和白質(zhì)增大為特點(diǎn)［1］，這表明ASD患者神經(jīng)發(fā)育異常，而大部分的研究結(jié)果主要集中在免疫系統(tǒng)的激活上，最近的一項研究報告稱,母體免疫激活(MRI)可誘導(dǎo)未成年后代大腦的表觀遺傳改變,妊娠期急性損害對大腦和行為可能造成持續(xù)的不利影響［2］.母體免疫激活很可能影響多個腦區(qū)，導(dǎo)致大腦整體網(wǎng)絡(luò)失衡?有研究發(fā)現(xiàn)，人類和老鼠的前額葉皮層主要支配社會行為，與ASD的發(fā)生有關(guān)［3］.這表明早期炎癥反應(yīng)可能是ASD病因的普遍因素.研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒患

3、孤獨(dú)癥的風(fēng)險比足月兒高大約4倍，也更容易受到感染，同時其血腦屏障發(fā)育滯后,使暴露于潛在神經(jīng)毒索的可能性增加.部分ASD患者在圍產(chǎn)期通過感染、壓力、環(huán)境或過敏引發(fā)肥大細(xì)胞激活，導(dǎo)致其釋放促炎因了和神經(jīng)毒索分了,從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和孤獨(dú)癥發(fā)病.目前，針對孤獨(dú)癥患者體內(nèi)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的研究成為ASD免疫標(biāo)志的一個新方向.小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被看作中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞,在各種不同病理狀態(tài)中起重要作用.研究人員開始研究小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在ASD患者體內(nèi)的作用，該細(xì)胞可直接與神經(jīng)元相互作用，維持適當(dāng)?shù)呐d奮與抑制平衡，打破這種平衡會導(dǎo)致神經(jīng)功能和行為終身改變［4］,這可能與日后神經(jīng)組織障礙有

4、關(guān).Morgan等［5］證明，在孤獨(dú)癥患者大腦背外側(cè)前額葉皮層有一些與特異性神經(jīng)元反應(yīng)有關(guān)的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被激活.另有研究表明［6］,在孤獨(dú)癥患者小腦的顆粒細(xì)胞層和白質(zhì)中，星型膠質(zhì)細(xì)胞聚集和小膠質(zhì)細(xì)胞激活，以及不同年齡段孤獨(dú)癥患者大腦不同區(qū)域的細(xì)胞因子表達(dá)增加,ASD患者腦脊液小單核細(xì)胞趨化蛋白?1(MCP?1)、TL-6>TNF-a>IL?1卩、TFN-y均顯著增加,并且在這些大腦區(qū)域和腦脊液中其他免疫反應(yīng)相關(guān)的基因也表達(dá)增多，說明ASD患者的腦中促炎途徑被激活.這些炎癥因子是由循環(huán)中的免疫細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的,并能影響神經(jīng)功能和行為.因此異常的炎癥過程可能是ASD一個

5、持續(xù)的病因,在病人的整個生命周期中影響其行為及癥狀.除此以外，大腦神經(jīng)元形態(tài)受損也會引起神經(jīng)疾病.有研究表明,Sarml可調(diào)節(jié)神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生［7］，由Sarml調(diào)節(jié)的炎性細(xì)胞因子IL?1和TNF-a可以調(diào)節(jié)突觸可塑性［8］.并且人類Sarml基因位于17qll號染色體上,處于孤獨(dú)癥易感位點(diǎn)6范圍內(nèi);另外，孤獨(dú)癥患者大腦皮層中Sarml蛋白質(zhì)含量減少［9］;對Sarml敲除老鼠的行為分析也顯示智力障礙、社會行為受損、認(rèn)知缺乏靈活性等特點(diǎn)［10］.這些行為缺陷與孤獨(dú)癥患者的特征相似.因此,Sarml被認(rèn)為可能與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān).2自身免疫相關(guān)硏究雖然孤獨(dú)癥的病因尚不可知，但許

6、多研究均證明,ASD和自身免疫性疾病家族史有一定聯(lián)系［111流行病學(xué)研究證實，在有口身免疫性疾病家族史的兒童中，大約40%患有孤獨(dú)癥,特別與口身免疫性甲狀腺炎或甲狀腺功能減退、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、乳糜泄、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病、家族性I型糖尿病有密切相關(guān).這些研究結(jié)果支持ASD中存在自身免疫成分的可能性.免疫遺傳學(xué)為在基因水平上研究ASD和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系提供了一個方向.Geschwind等［12］的研究發(fā)現(xiàn)ASD的病因中約10%、20%源于遺傳因素.但是，大多數(shù)的孤獨(dú)癥沒有特異基因，即使是最常見的遺傳形式在病例中也不超過1%?2%.更具體地說，免疫遺傳學(xué)領(lǐng)域的硏究主要

7、集中在HLA相關(guān)性上.在這種背景下，研究指出經(jīng)典MHCI類、II類和川類等位基因和ASD存在一定關(guān)系.早期的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥兒童父母表達(dá)的HLA抗原量大大超過對照組?.最近,Torres等[13]發(fā)現(xiàn)在孤獨(dú)癥患者體內(nèi)某些HLA-A2等位基因表達(dá)增加.在上述研究中除了MHCI類基因外,MHCII基因也與ASD有關(guān).更具體地說,HLA?DRB1*04(被認(rèn)為是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要易感基因)和ASD之間關(guān)系更密切.此外，表達(dá)在第三高變區(qū)(HVR-3)的其他II類等位基因也被發(fā)現(xiàn)與孤獨(dú)癥有關(guān).還有一些孤獨(dú)癥兒童高表達(dá)HLA-A2和DR