非小細(xì)胞肺癌靶向治療的新進(jìn)展(下).doc

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1、非小細(xì)胞肺癌靶向治療的新進(jìn)展（下）上海交通大學(xué)附屬胸科頁院韓寶惠非小細(xì)胞肺癌是一種惡性程度較高,易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，超過半數(shù)以上的患者在確診時(shí)已屬相對(duì)晩期，治療必須采用針對(duì)全身兼顧局部的多學(xué)科治療方法（包括手術(shù)、放療、化療、免疫治療及靶向治療）。腫瘤分子靶向治療是指針對(duì)參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和其它生物學(xué)途徑的治療手段。靶向治療在晚期NSCLC的治療屮發(fā)揮了極其錄要的作用，有些已經(jīng)按循證醫(yī)學(xué)的原則進(jìn)入了國(guó)際腫癇學(xué)界公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的規(guī)范，越:來越多的研究成果有理山使我們相信，目前晚期NSCLC的藥物治療正從單純細(xì)胞鐲藥物轉(zhuǎn)化到分子靶向治療的時(shí)代。肺癌的靶向治療經(jīng)

2、過近十多年來的研究，取得了許多具有里程碑意義的成就。例如2003年5月美國(guó)FDA批準(zhǔn)gefitinib（Iressa,易瑞莎）用于泰素/順鉗治療后晚期NSCLC的治療:雖然由于ISEL的陰性結(jié)果,FDA修改了gefitinib的適應(yīng)證,2006版NCCN指南也撤冋了對(duì)gefitinib的推薦，但鑒于gefitinib在東方人中顯示出的良好療效,仍可作為臨床的選擇;BR21研究中,erlotinib（Tarceva,特羅凱）在總生存期方面明顯優(yōu)于安慰劑，2001年11月卜'DA批準(zhǔn)其作為晚期NSCLC的二、三線治療，2006年NCCN也作了同樣的推薦：EC0G-E4599研究首次

3、顯示在標(biāo)準(zhǔn)的一線泰索/卡鉗方案基礎(chǔ)上聯(lián)合bevacizuinab（Avastin,貝伐單抗）能提高療效，2006年NCCN對(duì)符合適應(yīng)證的患者推薦優(yōu)先選擇：在我國(guó)YH-16（Endostar，恩度）聯(lián)合諾維木/順鉗化療也通過了SDA的審批。一、靶向治療成功的關(guān)鍵是選擇特異性的標(biāo)靶人群預(yù)測(cè)靶向性藥物的敢感性可選擇的方法有：基質(zhì)輔助激光解離吸附飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-TOFMS）,免疫組化（1110,原位免疫熒光（FISII）,髙解析熔解分析（IIRMA）,這些方法可應(yīng)用于檢測(cè)基因的突變。2001年,美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)EGFR突變型癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒化療藥物的敏感性較差，但這類細(xì)胞對(duì)吉

4、非替尼的斂感性較無突變的野生型增高100倍。2005年Lynch和Paez等的研究提示EGER19-21外顯子的缺失突變與Iressa的療效相關(guān)，例如在Lynch等的結(jié)果表明Iressa治療有效組中89%（8/9）的NSCLC患者存在EGFR基因酪氨酸結(jié)構(gòu)域突變，而治療無效組沒有患者（0/7）存在突變（PV0.001）。同樣的結(jié)論在2006年ASC0上被中國(guó)的吳一龍教授在中國(guó)人群中證實(shí)：有EGFR突變的吉非替尼治療緩解率高，生存期長(zhǎng)。日本的研究發(fā)現(xiàn)：EGFR的突變較之于基因拷貝數(shù)更具臨床預(yù)測(cè)價(jià)值；進(jìn)一步研究揭示外顯子19的突變較之于外顯子21的突變與療效的相關(guān)性更高。西班牙的一

5、項(xiàng)研究招募了297個(gè)ITU3和IV期的患者，激光微切割俘獲技術(shù)獲取腫瘤，利用TaqManAssay結(jié)合Genscan方法，發(fā)現(xiàn)缺失外肚子19的患者■屮對(duì)Tarceva100%有效，而L858R突變的患考屮75%對(duì)Tarceva有效。80%左右的患者在EG1-R-TK1維持有效11個(gè)月左右出現(xiàn)耐藥復(fù)發(fā)，這一現(xiàn)象困惑著臨床醫(yī)生。2005年Dr.williamPao發(fā)現(xiàn)EGFR基因中獲得性突變可致使肺腺癌喪失對(duì)GefitinibTarceva的敏感性，山此看來是EGER基因中第二個(gè)突變導(dǎo)致了對(duì)長(zhǎng)期使用這些藥物產(chǎn)生獲得性耐藥。第二個(gè)突變，現(xiàn)在認(rèn)為是T790M,位于EGFR的激酶區(qū),其中

6、包括了蛋氨酸代替蘇氨酸的置換。Mitsudomi研究了14位患者:治療初期對(duì)Gefitinib敏感，以后產(chǎn)生了對(duì)Gefitinib獲得件耐藥。應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR方法結(jié)合熒光標(biāo)記的突變特異性的探針技術(shù)，在14個(gè)病人中檢測(cè)到了全部患者的EGFR的突變（9個(gè)是外顯子19缺失,5個(gè)是L858的突變）。另外，在這14個(gè)病人屮，發(fā)現(xiàn)了7位患者具有T790M的突變，發(fā)生在非吸煙的女性中居多。14位患者中無一例具有K-ras的突變。作為對(duì)照,在未經(jīng)EGFR-TKI治療的標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)T790M突變的存在。這很好地說明了EGFR的突變是TK抑制劑有效的指針,同時(shí)也說明了在對(duì)此類TK抑制劑先敏感后耐

7、藥的患者屮，T790的突變是第二個(gè)標(biāo)靶，因此，硏究針對(duì)T790的突變的藥物有可能使這部分患者再次受益。二、抗腫瘤新生血管藥物抗腫瘤新生血管藥物主要是采用VEGF或VEGFR的單克隆抗體或VEGFR酪氨酸激猶抑制劑。（一）Bevaciztunab（Avastin,rhuMAb-VEGF）Bevacizumab即匝組人抗-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體）可與VEGFR結(jié)合，阻斷腫斕血管的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，抑制腫瘤細(xì)胞。Avastin單藥研究最初山于在部分鱗癌患者出現(xiàn)致命性肺出血而暫停研