非小細胞肺癌靶向治療的新進展(下).doc

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1、非小細胞肺癌靶向治療的新進展（下）上海交通大學附屬胸科頁院韓寶惠非小細胞肺癌是一種惡性程度較高,易復發(fā)、轉移的惡性腫瘤，超過半數(shù)以上的患者在確診時已屬相對晩期，治療必須采用針對全身兼顧局部的多學科治療方法（包括手術、放療、化療、免疫治療及靶向治療）。腫瘤分子靶向治療是指針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細胞信號轉導和其它生物學途徑的治療手段。靶向治療在晚期NSCLC的治療屮發(fā)揮了極其錄要的作用，有些已經(jīng)按循證醫(yī)學的原則進入了國際腫癇學界公認的標準治療方案的規(guī)范，越:來越多的研究成果有理山使我們相信，目前晚期NSCLC的藥物治療正從單純細胞鐲藥物轉化到分子靶向治療的時代。肺癌的靶向治療經(jīng)

2、過近十多年來的研究，取得了許多具有里程碑意義的成就。例如2003年5月美國FDA批準gefitinib（Iressa,易瑞莎）用于泰素/順鉗治療后晚期NSCLC的治療:雖然由于ISEL的陰性結果,FDA修改了gefitinib的適應證,2006版NCCN指南也撤冋了對gefitinib的推薦，但鑒于gefitinib在東方人中顯示出的良好療效,仍可作為臨床的選擇;BR21研究中,erlotinib（Tarceva,特羅凱）在總生存期方面明顯優(yōu)于安慰劑，2001年11月卜'DA批準其作為晚期NSCLC的二、三線治療，2006年NCCN也作了同樣的推薦：EC0G-E4599研究首次

3、顯示在標準的一線泰索/卡鉗方案基礎上聯(lián)合bevacizuinab（Avastin,貝伐單抗）能提高療效，2006年NCCN對符合適應證的患者推薦優(yōu)先選擇：在我國YH-16（Endostar，恩度）聯(lián)合諾維木/順鉗化療也通過了SDA的審批。一、靶向治療成功的關鍵是選擇特異性的標靶人群預測靶向性藥物的敢感性可選擇的方法有：基質輔助激光解離吸附飛行時間質譜（MALDI-TOFMS）,免疫組化（1110,原位免疫熒光（FISII）,髙解析熔解分析（IIRMA）,這些方法可應用于檢測基因的突變。2001年,美國哈佛醫(yī)學院發(fā)現(xiàn)EGFR突變型癌細胞對細胞毒化療藥物的敏感性較差，但這類細胞對吉

4、非替尼的斂感性較無突變的野生型增高100倍。2005年Lynch和Paez等的研究提示EGER19-21外顯子的缺失突變與Iressa的療效相關，例如在Lynch等的結果表明Iressa治療有效組中89%（8/9）的NSCLC患者存在EGFR基因酪氨酸結構域突變，而治療無效組沒有患者（0/7）存在突變（PV0.001）。同樣的結論在2006年ASC0上被中國的吳一龍教授在中國人群中證實：有EGFR突變的吉非替尼治療緩解率高，生存期長。日本的研究發(fā)現(xiàn)：EGFR的突變較之于基因拷貝數(shù)更具臨床預測價值；進一步研究揭示外顯子19的突變較之于外顯子21的突變與療效的相關性更高。西班牙的一

5、項研究招募了297個ITU3和IV期的患者，激光微切割俘獲技術獲取腫瘤，利用TaqManAssay結合Genscan方法，發(fā)現(xiàn)缺失外肚子19的患者■屮對Tarceva100%有效，而L858R突變的患考屮75%對Tarceva有效。80%左右的患者在EG1-R-TK1維持有效11個月左右出現(xiàn)耐藥復發(fā)，這一現(xiàn)象困惑著臨床醫(yī)生。2005年Dr.williamPao發(fā)現(xiàn)EGFR基因中獲得性突變可致使肺腺癌喪失對GefitinibTarceva的敏感性，山此看來是EGER基因中第二個突變導致了對長期使用這些藥物產(chǎn)生獲得性耐藥。第二個突變，現(xiàn)在認為是T790M,位于EGFR的激酶區(qū),其中

6、包括了蛋氨酸代替蘇氨酸的置換。Mitsudomi研究了14位患者:治療初期對Gefitinib敏感，以后產(chǎn)生了對Gefitinib獲得件耐藥。應用實時定量PCR方法結合熒光標記的突變特異性的探針技術，在14個病人中檢測到了全部患者的EGFR的突變（9個是外顯子19缺失,5個是L858的突變）。另外，在這14個病人屮，發(fā)現(xiàn)了7位患者具有T790M的突變，發(fā)生在非吸煙的女性中居多。14位患者中無一例具有K-ras的突變。作為對照,在未經(jīng)EGFR-TKI治療的標本中未發(fā)現(xiàn)T790M突變的存在。這很好地說明了EGFR的突變是TK抑制劑有效的指針,同時也說明了在對此類TK抑制劑先敏感后耐

7、藥的患者屮，T790的突變是第二個標靶，因此，硏究針對T790的突變的藥物有可能使這部分患者再次受益。二、抗腫瘤新生血管藥物抗腫瘤新生血管藥物主要是采用VEGF或VEGFR的單克隆抗體或VEGFR酪氨酸激猶抑制劑。（一）Bevaciztunab（Avastin,rhuMAb-VEGF）Bevacizumab即匝組人抗-血管內皮生長因子單克隆抗體）可與VEGFR結合，阻斷腫斕血管的細胞信號傳導，抑制腫瘤血管生長，抑制腫瘤細胞。Avastin單藥研究最初山于在部分鱗癌患者出現(xiàn)致命性肺出血而暫停研