神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的研究進(jìn)展

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1、神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】脊髓損傷；神經(jīng)干細(xì)胞；移植脊髓損傷（spinalcordinjury,SCI）大多源于交通傷、墜落傷、暴力或運(yùn)動(dòng)傷等。SCI的發(fā)生隨著各種創(chuàng)傷發(fā)生率的增高而日益增多，患者多數(shù)為健康的青壯年，損傷后常出現(xiàn)截癱、下肢功能障礙甚至死亡，因此給個(gè)人、家庭、社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。目前SCI的治療仍是醫(yī)學(xué)的一大難題，SCI的實(shí)驗(yàn)研究也是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。近來(lái)年，國(guó)內(nèi)外SCI治療的研究焦點(diǎn)之一集中在具有自我復(fù)制和多向分化潛能的神經(jīng)干細(xì)胞(neuralstemcells，NSCs)的研究上，以期取得突破性的進(jìn)展。本文就NSCs在SCI的修復(fù)治療

2、等方面的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。1NSCs概述NSCs是一類(lèi)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞能力的原始母細(xì)胞。2000年Gage［1］概括NSCs的特性為：①可生成神經(jīng)組織或于神經(jīng)系統(tǒng)；②具有自我更新能力；③通過(guò)不對(duì)稱(chēng)分裂產(chǎn)生除自身以外的其它細(xì)胞；④具有遷移能力，能到達(dá)損傷或疾病的部位并產(chǎn)生新的神經(jīng)細(xì)胞。在哺乳類(lèi)動(dòng)物胚胎時(shí)期的紋狀體、海馬、腦皮層、視網(wǎng)膜、脊髓、嗅球、側(cè)腦室的室管膜下區(qū)均發(fā)現(xiàn)有NSCs存在；成體內(nèi)，NSCs主要存在于嗅球、皮層、側(cè)腦室及脊髓的室管膜、部分室管膜下區(qū)和海馬齒狀回等部位。目前已明確，成年哺乳動(dòng)物腦內(nèi)的側(cè)腦室室管

3、膜下區(qū)(SVz)和海馬結(jié)構(gòu)的顆粒下區(qū)(SGz)可產(chǎn)生大量的神經(jīng)元［2］。2NSCs移植治療SCI的機(jī)制NSCs移植治療SCI的機(jī)制可能為：①NSCs分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞橋接損傷區(qū)域，重新建立傳導(dǎo)通路,形成功能性突觸［3］。②提供支持的環(huán)境促進(jìn)神經(jīng)元軸突的再生：如分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子［４］，改善脊髓局部微環(huán)境并啟動(dòng)再生相關(guān)基因的順序表達(dá)，使損傷軸突開(kāi)始再生。王巖峰等［5］指出NSCs移植后改變脊髓損傷區(qū)局部的微環(huán)境，上調(diào)GDNFmRNA，并啟動(dòng)再生相關(guān)基因GAP243mRNA的順序表達(dá)，從而修復(fù)損傷的脊髓。③脫髓鞘化的軸突再髓鞘化，恢復(fù)神經(jīng)的正常傳導(dǎo)。3移植NSCs與

4、其它方法聯(lián)合治療SCI的進(jìn)展3.1NSCs與嗅鞘細(xì)胞（Olfactoryensheathingcells,OECs）聯(lián)合移植治療SCIOECs是起源于嗅球基底膜的一種特殊類(lèi)型的膠質(zhì)細(xì)胞，伴隨嗅束進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。OECs不僅可以分泌細(xì)胞外基質(zhì)和粘附分子FN、L1、Tenascin、層粘連蛋白（Laminin，LN）等，同時(shí)還可分泌大量不同種類(lèi)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和支持因子，如血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、神經(jīng)肽Y、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3（NT-3）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-4（NT-4）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）等［6］，因此脊髓損傷后移植OECs可以改變局部的抑制性

5、內(nèi)環(huán)境，有利于軸突的再生性修復(fù)。應(yīng)用OECs的最大優(yōu)點(diǎn)是利用其能誘導(dǎo)神經(jīng)軸突再生和髓鞘再生的雙重作用促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。尹國(guó)棟等［7］將人胚胎OECs與NSCs聯(lián)合移植到大鼠脊髓全橫斷處，通過(guò)熒光化學(xué)(Hoechst33342)和免疫組織化學(xué)染色(FR75、NF-200、GFAP、Synaptophysin)觀察發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合移植組具有更多的成熟神經(jīng)突觸，用BBB評(píng)分觀察發(fā)現(xiàn)大鼠肢體運(yùn)動(dòng)功能明顯改善。OECs和NSCs聯(lián)合移植在脊髓損傷修復(fù)中的可能作用機(jī)制有：在脊髓微環(huán)境中OECs對(duì)NSCs的增殖、分化具有促進(jìn)作用；能誘導(dǎo)生成更多神經(jīng)元；有效支持脊髓神經(jīng)元的再生和神經(jīng)元間

6、突觸結(jié)構(gòu)的生成；改善由于損傷造成的上行和下行神經(jīng)元之間的聯(lián)系。3.2NSCs與施旺細(xì)胞（SchwannCells,SCs）聯(lián)合移植治療SCI在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生過(guò)程中，SCs沿軸索遷移形成周?chē)窠?jīng)的有髓神經(jīng)纖維髓鞘；在周?chē)窠?jīng)纖維損傷后，SCs能增生、遷移形成細(xì)胞索（Bungner帶），以細(xì)胞橋形式把神經(jīng)斷端連接起來(lái)，軸突長(zhǎng)入，從而形成髓鞘［8］；同時(shí)可以分泌許多神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，包括NGF、BDNF、FGF、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（TF）等，以及產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)和諸多細(xì)胞粘附分子，促進(jìn)神經(jīng)組織的再生。Ding等［9］將SCs和NSCs聯(lián)合移植到大鼠脊髓損傷半橫斷處，與單純移植NSCs

7、組對(duì)照，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組的NSCs比對(duì)照組遷移的更遠(yuǎn)，分化為神經(jīng)絲蛋白染色陽(yáng)性神經(jīng)元樣細(xì)胞的數(shù)量比對(duì)照組的多，并且有較長(zhǎng)的突起長(zhǎng)出，表明在脊髓損傷處，SCs可促進(jìn)移植的NSCs存活、遷移和向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化。Li等［10］采用體外培養(yǎng)胚胎脊髓源NSCs和SCs，將兩種細(xì)胞共同移植到大鼠脊髓損傷部位，后用免疫組織化學(xué)染色鑒定NSCs在脊髓內(nèi)的分化情況并BBB評(píng)價(jià)大鼠行為學(xué)功能的恢復(fù)程度，發(fā)現(xiàn)NSCs與SCs共培養(yǎng)可促進(jìn)NSCs向神經(jīng)元方向分化，可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的分化和成熟，更好的改善脊髓損傷后的運(yùn)動(dòng)功能障礙。Guo等［11］將NSCs和NT-3基因修飾