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1、非小細胞肺癌的靶向性治療論文【摘要】靶向性治療是指使用藥物特異性干擾參與腫瘤發(fā)生和進展的異常分子或生物學通路。治療非小細胞肺癌的靶向藥物包括EGFR家族抑制劑，血管生成抑制劑，信號傳導抑制劑，凋亡誘導劑，類花生酸（eicosanoid）通路抑制劑。獲得批準上市的有Gefitinib和Erlotinib，但更多的在進行臨床試驗?！娟P(guān)鍵詞】肺腫瘤靶向性治療GefitinibErlotinib靶向性治療是指使用藥物特異性干擾參與腫瘤發(fā)生和進展的異常分子或生物學通路。目前有幾個治療非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向性藥物獲
2、得上市，但更多的在進行臨床試驗。本文將從如下幾個方面論述：EGFR家族抑制劑、血管生成抑制劑、信號傳導抑制劑、凋亡誘導劑、類花生酸（eicosanoid）通路抑制劑。1EGFR抑制劑表皮生長因子受體（epidermalgroab是人—鼠嵌合的抗EGFR抗體，可以阻止配體與EGFR細胞外區(qū)域結(jié)合。Ⅰ期試驗中顯示其具有很好的耐受性，常見毒性為肌痛、關(guān)節(jié)痛、中性粒細胞減少和皮疹。Ⅱ期試驗中，Cetuximab與卡鉑+紫杉醇、或卡鉑+吉西他濱聯(lián)合治療NSCLC，無疾病進展時間分別為4.5個月和165天。Cetuximab
3、+多西紫杉醇作為二線治療，也有很好的效果和安全性，中位生存時間為7.5個月1。但對于Cetuximab單藥治療的效果如何，聯(lián)合化療的最佳劑量是多少？目前包括東部腫瘤協(xié)作組在內(nèi)的研究機構(gòu)正在進行Ⅱ~Ⅲ期試驗。Panitumumab是人源化的EGFR單克隆抗體IG2。對晚期NSCLC的使用Panitumumab+紫杉醇+卡鉑。Ⅱ期試驗正在美國進行2。1.1.2EGFR酪氨酸激酶抑制劑小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）與ATP可逆性競爭酪氨酸激酶的細胞內(nèi)代謝區(qū)域，
4、抑制酶的自動磷酸化和下游信號的傳遞。NSCLC的Ⅰ期試驗中，Gefitinib具有很好的耐受性和抗腫瘤活性。最常見的Ⅰ~Ⅱ級副作用是腹瀉和痤瘡樣的皮疹，惡心、嘔吐很少見。Ⅲ~Ⅳ級的副反應極少見。Gefitinib（Iressa）在兩個多中心的（歐洲和日本）隨機Ⅱ期試驗IDEAL1和2中（IressaDoseEvaluationinAdvancedLungCancer），Gefitinib250mg/d或500mg/d作為二線或三線單藥。依據(jù)IDEAL試驗的結(jié)果（表1），Gefitinib在日本、韓國和美國被作為二
5、、三線單藥治療晚期NSCLC，目前已在30多個國家得到上市。推薦劑量為250mg/d，增加劑量療效不變而毒性增加3。聯(lián)合Gefitinib與多種化療藥物治療晚期NSCLC臨床試驗，如INTACT1和INTACT2（IressaNSCLCTrialAssessingbinationTreatment），但結(jié)果有些令人失望（表2）4。在INTACT試驗中，在總體生存時間上三組無明顯差異，Gefitinib聯(lián)合化療的毒副反應與單獨化療相似。Gefitinib聯(lián)合化療沒有出現(xiàn)協(xié)同作用的原因可能是5：①Gefitinib使
6、癌細胞同步于G0~G1期，而此時沒有化療的價值；②Gefitinib和化療均作用于相同的細胞群，因此掩蓋了Gefitinib的作用；③化療影響EGFR的功能或（和）表達。IDEAL1和IDEAL2均提示Gefitinib對非吸煙的女性、腺癌或肺泡癌更有效，原因是EGFR基因存在后天性突變，包括堿基缺失或點突變。Lynch6和Paez等報道所有患者的EGFR突變率為13%（18/144），而日本女性肺腺癌患者的突變率為83%（15/18）。但最近Tsao等報道，接受Erlotinib治療的EGFR突變患者雖有高反應
7、率，但在生存時間上并不存在優(yōu)勢7。相反，Kobayashi等8最近報道，EGFR第790位蘇氨酸被甲硫氨酸替代，也會導致Gefitinib抵抗。上述研究提示，選擇合適的患者人群是癌癥治療的關(guān)鍵。單藥Gefitinib對晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移也顯示出抗腫瘤活性，Gefitinib對老年患者的治療也具有相當優(yōu)勢。然而，2004年12月ISEL（IRESSAsurvivalevaluationinlungcancer）的初步結(jié)果（731例）顯示Gefitinib同安慰劑相比，并不能延長患者的生存時間（5.6個月vs5.1
8、個月），而且對于腺癌患者也是如此（6.3個月vs5.4個月）。2005年10月，1692例研究結(jié)果也如此，但對于非吸煙和亞洲人群生存時間延長（8.9個月vs.6.1個月和9.5個月vs.5.5個月）9。Gefitinib正在進行不同方面的臨床試驗（表3），如化療后的維持，單藥治療特殊人群（老年、合并癥不適合化療、ECOG2-3分），與其他新藥的聯(lián)合。Erlotinib（T
