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1、近年關于依替巴肽的臨床研究回顧【摘要】血小板配基能活化血小板上的糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體，而GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑通過抑制配基與血小板結合，進而阻斷血小板血栓的形成。輔助抗栓治療與能否抑制GPⅡb/Ⅲa受體密切相關。依替巴肽是一種小分子七肽，具有高度選擇性，在阻斷受體后能迅速分解。臨床研究中發(fā)現（IMPACI-Ⅱ和ESPRIT），在冠脈介入治療（PCI）術后應用依替巴肽，能減少血栓并發(fā)癥。PURSUIT研究表明，非ST段抬高的急性冠脈綜合征病人，依替巴肽比安慰劑組顯著減少了30天時主要終末點（死亡和非致命性心肌梗死）的發(fā)生率。對ST段抬高型心梗，依替巴
2、肽還被當作纖溶藥物和直接PCI的輔助藥物進行研究。依替巴肽能夠改善外周血流和組織灌注。目前正在進行的EARLY-ACS研究，評估了依替巴肽在非ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）等高危病人中的治療效果，而EVA-AMI研究則要在直接PCI術后的病人中，與阿西單抗進行對比。本文針對近年來關于依替巴肽進行的主要臨床研究做一簡要回顧。【關鍵詞】依替巴肽糖蛋白ⅡbⅢa拮抗劑臨床研究1引言在急性冠脈綜合征和PCI術后血栓并發(fā)癥的病理發(fā)生機制上，血小板聚集扮演了主要角色。動脈粥樣硬化斑塊破裂和血管受損，導致內皮下組織暴露于血液循環(huán)中的血小板，繼之血小板活化,使糖
3、蛋白Ⅱb/Ⅲa呈配基-受體結合狀態(tài)。類似纖維蛋白原樣的配基，在相鄰的血小板之間，與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結合，從而導致血小板聚集和血栓形成。GPⅡb/Ⅲa受體是血小板血栓形成的最終共同路徑，纖維蛋白原和其他粘合血小板的蛋白質都是通過它來發(fā)揮作用的，而GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能有效阻斷這一過程?？寡“逯委熓欠荢T段抬高急性冠脈綜合征和PCI術后治療的基石。阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶，阻止血栓素A2的形成而抑制GPⅡb/Ⅲa的活化，減少血小板聚集。氯吡格雷和噻氯匹啶等噻吩并吡啶類藥物，通過抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板上的受體結合，從而抑制ADP介導的GPⅡb/Ⅲa
4、復合物活化，現在PCI術和ACS病人中，與阿司匹林聯合使用。肝素和直接凝血酶抑制劑等抗凝劑通過加速抗凝血酶的溶血過程或者直接抑制凝血的活化過程發(fā)揮作用。不過，肝素有活化血小板的作用，而直接凝血酶激活劑能抑制凝血酶介導的血小板活化。由于血小板聚集的最終共同途徑是GPⅡb/Ⅲa受體的活化與配基的結合，所以GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑現在成為研發(fā)抗栓治療的新目標。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑包括依替巴肽、阿西單抗和替羅非班，它們能抑制血小板聚集，目前主要應用于PCI手術和ACS治療。以下內容將闡述依替巴肽的臨床藥理學和基礎藥理學，回顧有關依替巴肽的主要臨床研究，并評估它在
5、臨床抗凝治療中所扮演的角色?！ ?藥理學依替巴肽是環(huán)狀的七肽，有一條經過修飾的賴氨酸-甘氨酸-門冬氨酸的氨基酸鏈。它與結合到血小板GPⅡb/Ⅲa受體上的配基在基因順序上相似。不同的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在藥理學上表現也不同。阿西單抗是一種非特異性的單克隆抗體Fab片段，它與受體緊密結合，在治療停止后仍能緩慢地可逆性抑制血小板。替羅非班是小分子非肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，具有快速、高選擇性、可逆性阻斷GPⅡb/Ⅲa受體等特點。依替巴肽是小分子多肽（分子量800道爾頓，而阿西單抗則為47615道爾頓），它高度選擇GPⅡb/Ⅲa受體，但親和性相對低，并且與受
6、體分離快速，所以在停止持續(xù)注射后，能早期恢復血小板功能（治療停止后4h恢復正常的血小板聚集，而阿西單抗需要72h）（Scarborough1999;CurranandKeating2005）。依替巴肽抑制血小板聚集呈劑量依賴性。依替巴肽的用藥方法在PURSUIT研究中采用180μg/kg起始沖擊劑量，繼之以2μg/（kg·min）靜注。尋找依替巴肽最佳劑量的問題出現在第一次離體研究的時候，由于當時使用了鈣螯合物抗凝劑檸檬酸鈉，導致對依替巴肽效果的估計過高（所謂的鈣悖論）。因此，早期的一些依替巴肽研究，比如IMPACT和PURSUIT研究，都采用了較低的劑量，
7、所以只獲得最佳抗血小板效果的30%～50%。后來在PRIDE研究中證明，最有效的劑量是把這種血栓受體激動劑多肽的抗凝劑（TRAP），調整為雙倍靜脈推注（2次180μg/kg，10min內）和高濃度的靜脈持續(xù)滴注［2ug/（kg·min）］（Gilchristet等，2001）。由于在初次靜脈推注1h，觀察到依替巴肽的抑制血小板作用衰減，所以在ESPRIT研究中，在10min內進行了第二次靜脈推注（ESPRIT研究者，2000）。在采取2次靜推劑量和2μg/（kg·min）靜脈持續(xù)滴注后，90%以上的PCI病人，超過90%血小板聚集被抑制并能保持。Kereia
8、kes等提取了正在接受PCI術病人的血小板，在體外條
