長生科技凍干水痘減毒活疫苗的安全性及免疫原性研究

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1、長生科技凍干水痘減毒活疫苗的安全性及免疫原性研究陸小軍，周偉忠，顧凱風(fēng)，朱鳳才【摘要】目的：評價長生科技凍干水痘減毒活疫苗的安全性及免疫原性。方法：按隨機(jī)、雙盲的抽樣原則，以國產(chǎn)同類疫苗作為對照，在江蘇省漣水縣720名1～12歲兒童中開展現(xiàn)場臨床試驗(yàn)，比較兩種疫苗免疫后臨床反應(yīng)率及抗體陽轉(zhuǎn)率、保護(hù)率、幾何平均滴度（GMT)。結(jié)果：所有受試者經(jīng)試驗(yàn)疫苗免疫后，全身總發(fā)熱反應(yīng)率為8.33%，局部反應(yīng)總反應(yīng)率為2.08%；抗體GMT為1∶52.23，抗體陽轉(zhuǎn)或成功率為97.12%。試驗(yàn)組與對照組間全身反應(yīng)、局部反應(yīng)、免疫后抗體GMT、陽轉(zhuǎn)率、免疫成功率及4倍增長率

2、均無顯著性差異。結(jié)論：長生科技凍干水痘減毒活水痘疫苗對受試人群具有較好的安全性和免疫原性。【關(guān)鍵詞】凍干水痘減毒活疫苗；安全性；免疫原性水痘是由水痘帶狀皰疹病毒(VZV)引起的一種急性傳染病，傳染性很強(qiáng)，易感兒童接觸后90％發(fā)病，以全身癥狀和皮膚黏膜上分批出現(xiàn)斑疹、丘疹、水皰和結(jié)痂為特征，可并發(fā)繼發(fā)性皮膚感染、肺炎、腦炎、心肌炎、肝炎和Reye綜合征等；在免疫功能缺陷的成人和兒童中易形成播散型水痘，病死率極高〔1〕。水痘減毒活疫苗是唯一獲準(zhǔn)用于預(yù)防由人類皰疹病毒引起疾病的疫苗。1974年日本高橋（TakahashiM）等開始了VZV減毒活疫苗的臨床研究。病毒

3、分離自一名叫Oka的水痘患病男孩的水痘水皰液，通過豚鼠和人細(xì)胞培養(yǎng)傳代減毒而獲得Oka水痘病毒株，制備出減毒活疫苗。目前在世界各地廣泛使用的水痘疫苗均為Oka株疫苗。許多臨床試驗(yàn)證明，Oka株水痘疫苗接種反應(yīng)輕微，能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生良好的、持久的免疫應(yīng)答和保護(hù)效果。本研究中疫苗用VZV減毒株（Oka株）接種人二倍體細(xì)胞株（2BS株），經(jīng)培養(yǎng)收獲病毒液并加適宜穩(wěn)定劑后凍干制成。為探討長春長生生物科技股份有限公司研制的凍干水痘減毒活疫苗的安全性和免疫原性，論證其生產(chǎn)與推廣的可行性，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)要求，2006年8月至11月，作者在江蘇省漣水縣進(jìn)行了臨床試

4、驗(yàn)，評價該疫苗的臨床反應(yīng)性及免疫原性。1材料與方法1.1研究對象以受試者（或其監(jiān)護(hù)人）知情同意、自愿參加為原則，選擇1～12歲常住健康兒童。受試者無水痘病史，無水痘疫苗接種史，7d內(nèi)無其他疫苗接種史，近3個月未接受過免疫球蛋白制劑，無疫苗接種禁忌證。1.2疫苗1.2.1試驗(yàn)疫苗為長春長生生物科技股份有限公司研制的凍干水痘減毒活疫苗，凍干劑型，規(guī)格為0.5ml·瓶－1，每個包裝為1人次，批號20050605，有效期至2006年12月18日。1.2.2對照疫苗為上海生物制品研究所生產(chǎn)的水痘減毒活疫苗，凍干劑型，規(guī)格為0.5ml·瓶－1，每個包裝為1人次，批號20

5、06040401，有效期至2007年11月18日。1.2.3免疫程序及要求按照疫苗使用說明書接種。受試者的上臂外側(cè)三角肌附著處皮膚用75%醫(yī)用酒精消毒，待皮膚微干后皮下注射疫苗0.5ml，疫苗使用前復(fù)溶并充分搖勻。1.3研究設(shè)計(jì)本次試驗(yàn)設(shè)試驗(yàn)組和對照組，分Ⅰ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)兩階段進(jìn)行。1.3.1第一階段（Ⅰ期）臨床試驗(yàn)6～12、1～5歲年齡組兒童各20名，接種1針凍干水痘減毒活疫苗，于接種后30min及6、24、48、72h至10d詳細(xì)觀察全身、局部反應(yīng)及異常反應(yīng)的情況，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生方可進(jìn)入下一階段臨床試驗(yàn)，Ⅰ期臨床試驗(yàn)完成期限為30～40d。1.3.

6、2第二階段（Ⅲ期）臨床試驗(yàn)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)安全性確立的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步擴(kuò)大人群進(jìn)行Ⅲ期，即雙盲、對照、隨機(jī)分組臨床試驗(yàn)。接種試驗(yàn)疫苗的試驗(yàn)組480人，接種對照疫苗的對照組240人，按2∶1的比例將試驗(yàn)組和對照組進(jìn)行隨機(jī)編盲，并將受試者分為幼兒組（1～5歲）和少兒組（6～12歲）兩個年齡組，每個年齡組的入選受試者按性別、年齡排序，所有受試者均編有唯一序列號，該序列號與疫苗編碼一致，即受試者接種相應(yīng)編碼的疫苗。1.4臨床安全性研究Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段接種后詳細(xì)隨訪觀察30min及6、24、48、72h至10d的不良反應(yīng)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)主動隨訪疫苗接種后30min及6、24

7、、48、72h至42d的任何不良事件。統(tǒng)計(jì)各組所有觀察對象接種疫苗后的局部和全身反應(yīng)情況。以全身發(fā)熱反應(yīng)和局部紅、腫反應(yīng)為安全性評價的主要指標(biāo)，以其它全身反應(yīng)如頭痛、疲勞乏力、肌痛或關(guān)節(jié)痛、咳嗽、過敏反應(yīng)（皮疹、蕁麻疹、血管性水腫等）、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等和局部反應(yīng)如出疹、癢、疼痛等為安全性評價的次要指標(biāo)。全身和局部反應(yīng)按國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》進(jìn)行判定。1.5免疫原性研究在疫苗免疫前、免疫后6周分別采集靜脈血，分離血清，用膜抗原熒光抗體法（FAMA法）測定抗體效價。免疫前抗體效價＜1∶4為易感者，≥1∶4

8、為非易感者；免疫前抗體效價＜1∶4、免疫后抗體效價≥