谷氨酸nmda受體與學習記憶的關系論文

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1、谷氨酸NMDA受體與學習記憶的關系論文【關鍵詞】NMDA;LTP;學習與記憶人與哺乳動物都有隨著年齡的增長出現學習與記憶衰退的現象。腦血管性疾病是引發(fā)學習記憶障礙的原因之一，并以缺血性腦血管病居于首位。N甲基D天門冬氨酸(NMDA)參與了學習記憶障礙的發(fā)病過程，在發(fā)病的眾多環(huán)節(jié)中起關鍵性的作用。學習和記憶的神經生物學基礎是突觸可塑性〔1〕，后者的理想模型是高頻刺激引起的長時程增強效應(LTP)，而NMDA在LTP的形成過程中起重要的調控作用〔2〕。1NMDA受體的組成與功能海馬結構中的神經元突觸存

2、在大量的NMDA受體。NMDA受體屬于電壓、配體雙重門控離子通道。目前已經發(fā)現了7種NMDA受體的亞單元，即NR1、NR2A～D、NR3A和NR3B等。NMDA受體的亞單位常以受體復合物的形式存在〔3〕，其中NR1是受體復合物的功能亞單元，是必需組分〔4〕.freelentbindingprotein,CREB)、鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)和有絲分裂原活化蛋白激活(MAPK)發(fā)生磷酸化〔17〕，這些物質的磷酸化增強了學習與記憶的功能。2學習記憶的生理基礎2.1LTP的發(fā)現及概念1973年

3、,Bliss和Lomo發(fā)現了LTP現象，首次為人類展示了中樞神經系統(tǒng)內與記憶過程具有高度相似性的突觸功能的改變，兩者的一系列研究發(fā)現強直刺激后突觸效能增加，主要表現在群體峰電位幅值增加，潛伏期縮短，以及群體興奮性突觸后電位幅值和斜率增大，他們把這一現象稱為LTP〔18〕。根據LTP的持續(xù)時間將其分為早時相LTP(ELTP)和晚時相LTP(LLTP),前者持續(xù)1～3h，不需要合成蛋白〔19〕;后者可持續(xù)24h以上，需要合成新的蛋白〔20〕。2.2LTP的特征LTP有三個基本特征：①協(xié)同性:誘導LTP需

4、要很多纖維同時被激活;②聯合性:有關纖維和突觸后神經元需要以聯合的形式一起活動;③特異性:所誘導的LTP對被激活的通路是特異的，在其他通路上不產生LTP。大量的證據表明，突觸傳遞過程中產生的LTP是記憶形成與維持的重要組成部分〔21～23〕。2.3LTP產生機制LTP是突觸可塑性的一種模式，NMDA受體與遞質結合后，導致細胞內級聯反應，觸發(fā)神經元內一系列生化反應，最終改變突觸后膜的性質，建立LTP。LTP一般分為誘導與表達兩個階段〔24〕，LTP的誘導以突觸后膜成分變化為主，主要包括：①突觸后膜去極化;

5、②NMDA受體的激活;③Ca2+內流;其表達則是由突觸前膜和突觸后膜共同參與的過程，主要包括：①突觸前膜遞質釋放增加;②突觸后膜受體與遞質作用效應增強;③突觸形態(tài)學變化使突觸的整合效應增強;④逆行信使向突觸前釋放。NMDA受體在LTP的誘導中起重要作用〔25〕,Ca2+內流造成突觸前遞質釋放增加，激活突觸后膜的NMDA受體,使興奮性突觸后電流(EPSC)增加，激活α氨基3羥基5甲基4異唑丙酸(AMPA)的表達〔26〕，用熒光免疫法可觀察到突觸后致密區(qū)上AMPA受體以及突觸數量的增加。弱刺激

6、引發(fā)的ELTP促進了突觸前谷氨酸(Glu)釋放，增加了突觸后AMPA受體通道開啟、Na+內流以及突觸后膜去極化。同時,活化的CaMKⅡ使AMPA受體代謝型谷氨酸受體(metalropicglutamatereceptor，GluR)磷酸化，增加了單個受體通道的電導，提高了傳遞效率。強直刺激誘導的LLTP，除了突觸效率長時程增強外，還激活了細胞核內基因轉錄和蛋白質合成，使LTP得以長時間維持，保證記憶長期貯存或記憶鞏固。強直刺激造成很強的突觸后膜去極化，同時活化了NMDA受體，造成Ca2+內流，激活了

7、通道附近以及與通道結合的一些激酶如CaMKⅡ、細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)等，通過各種信號轉導途徑引發(fā)一系列的可塑性變化，如突觸后致密區(qū)AMPA受體的磷酸化修飾，AMPA受體從質膜下的受體庫向突觸后致密區(qū)滑動使受體數量增加同，AMPA受體遷入僅含NMDA受體的靜息突觸，使之變?yōu)楣δ苄酝挥|〔27〕，樹突棘形態(tài)變化，激活細胞核內基因表達以及新突觸產生〔28〕。內流Ca2+與結合在NMDA受體通道上的鈣調蛋白(CaM)結合(Ca2+/CaM)，并與CaMKⅡ形成復合

8、物使之激活。CaMKⅡ遷移到PSD與NMDA受體的NR2B亞單位結合，使AMPA受體GluR1磷酸化，導致受體通道的電導增加。Ca2+/CaM還激活腺苷環(huán)化酶(AC)使PKA活化，造成GluR1磷酸化，增加通道開啟的可能性，同時促進GluR4亞單位插入突觸中，增加傳遞效率。在活性突觸中維持LLTP需要可塑性相關的可塑性因子，亦稱標識它能使活性增強的突觸捕獲維持LTP所需的各種組分。LLTP期間在突觸中能專一地激活標識的產生，它可能是某些