睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子及受體的研究進展論文

《睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子及受體的研究進展論文》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。

1、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子及受體的研究進展論文關(guān)鍵詞：睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子受體基因表達摘要睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（TF）自70年代發(fā)現(xiàn)以來倍受重視，其對神經(jīng)細胞的生長、分化具有明顯的營養(yǎng)作用。有關(guān)TF及其受體的組織分布、蛋白質(zhì)和基因的分子結(jié)構(gòu)、生長學(xué)活性、表達調(diào)節(jié)等的研究取得了新的進展并展現(xiàn)了臨床應(yīng)用前景。1956年Cohen純化出第一個神經(jīng)營養(yǎng)因子——神經(jīng)生長因子（NGF），隨后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3（NT-3）、神經(jīng)營養(yǎng)因子-4/5（NT-4/5），構(gòu)成了神經(jīng)營養(yǎng)因子（NT-Fs）家族，它們對神經(jīng)細胞生長、分化有重要作用。睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（ciliaryneur

2、otrophicfactor,TF）因最初從鳥的睫狀神經(jīng)節(jié)中提取出來，可維持副交感神經(jīng)節(jié)活性而得名，它不屬于NTFs家族成員，與其無同源性.freelRNA水平最高，其他依次為后腦、中腦、丘腦、下丘腦、紋狀體、海馬、皮質(zhì)和嗅球，且腦脊液中也存在可溶性TFR-α，在外周組織中以胃髓肌TFR-αmRNA水平最高，其次為皮膚、肺、腸、腎、肝、脾和胸腺。周圍神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)節(jié)、副交感神經(jīng)節(jié)均存在TFR。2TF和TFR的分子結(jié)構(gòu)⑴人類TF（hTF）hTF分子質(zhì)量為（20-24）×103（20－24kD），酸性蛋白質(zhì)，僅在第17位有一個Cys，分子內(nèi)無二硫鍵、也無N-糖基化位點和信號及肽，屬

3、于細胞內(nèi)蛋白質(zhì)，而非分泌蛋白質(zhì)，與LIF、IL-6、OSM、GOSF等可能同屬一個家族，富含α-螺旋結(jié)構(gòu)，具有相似的四螺旋束樣空間結(jié)構(gòu)。有A、B、C、D等4個螺旋結(jié)構(gòu)，其C端形成松散的轉(zhuǎn)角和無規(guī)則卷曲，B螺旋結(jié)構(gòu)后段和C螺旋結(jié)構(gòu)可能形成蛋白質(zhì)的疏水核心3。⑵TFRTFR分子質(zhì)量52×103（52kD）,是由三個亞基（TFR-α、LIFR-β和gp130）構(gòu)成的復(fù)合體。TFR-α是TF的特異結(jié)合蛋白質(zhì)，如果缺損，gp130將與LIF結(jié)合，而不與TF結(jié)合；人與大鼠TFRα的氨基酸序列有94%的同源性，屬非跨膜蛋白質(zhì)，其借糖基-磷脂酰肌醇鍵（glycosyl-phos-phatidyli

4、nositollindage,.freelRNAT蛋白質(zhì)水平較高有關(guān)；利用同源重組技術(shù)修飾TF基因（基因打靶技術(shù)）使其失活，可導(dǎo)致動物先天性運動神經(jīng)元變性、死亡11；如果修飾TFR-α基因，小鼠則于出生后24h內(nèi)死亡，基段神經(jīng)核細胞脫失56%12。據(jù)此，可推測還存在另一未發(fā)現(xiàn)的TF，其生物活性大于已發(fā)現(xiàn)的TF。4.2影響非神經(jīng)組織TF屬于細胞因子大家族的成員，因此它對非神經(jīng)組織生理、病理過程也有調(diào)節(jié)作用。體外實驗證實，TF能夠微弱抑制外周血單核細胞產(chǎn)生IL-8和前列腺素E2，加入TFR-α后TF的這種抑制作用大大加強13。此外，TF能抑制胚胎多能干細胞的分化11，誘導(dǎo)肝細胞表達急性

5、反應(yīng)蛋白14，皮下注射TF可預(yù)防失神經(jīng)支配的肌肉發(fā)生萎縮15，16。4.3營養(yǎng)的協(xié)同作用目前所知神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)元的關(guān)系并非一一對應(yīng)，一種神經(jīng)營養(yǎng)因子可作用多種神經(jīng)元，一種神經(jīng)元接受多種營養(yǎng)因子的營養(yǎng)、調(diào)節(jié)、而且神經(jīng)營養(yǎng)因子之間存在協(xié)同作用。培養(yǎng)的運動神經(jīng)元基質(zhì)中加入BDNF或TF均能使胞內(nèi)CHAT水平升高，聯(lián)合應(yīng)用更加明顯，進一步研究發(fā)現(xiàn)單獨作用BDNF或TF均不能阻止RNA，須至第4天才能測出，提示TF較少參與調(diào)節(jié)圍產(chǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)的生長、發(fā)育3；至第2周坐骨神經(jīng)內(nèi)TFmRNA和蛋白質(zhì)均急劇升高，達原來的30倍18。5.2神經(jīng)元活動調(diào)節(jié)Rory在1993年發(fā)現(xiàn)，感覺、運動神經(jīng)元能

6、以軸突逆轉(zhuǎn)運TF至胞體，當神經(jīng)受到損傷時這種逆轉(zhuǎn)運將迅速增多19，這一反應(yīng)可被外源性LIF抑制；因此可推測，TF的逆轉(zhuǎn)運由膜受體倡導(dǎo)。神經(jīng)損傷后雪旺細胞提高TF地表達，大腦中動脈缺血后缺血腦皮質(zhì)和海馬區(qū)的TF水平明顯升高20。故TF有損傷保護因子之稱。新生大鼠骨髓運動神經(jīng)元胞體對軸突損傷反應(yīng)敏感，容易導(dǎo)致胞體變性、死亡，但生后3周這種易感性明顯減弱，可能與此時雪旺細胞TFmRNA和蛋白質(zhì)水平較高有關(guān)。6TF的醫(yī)用研究現(xiàn)狀與前景隨著研究不斷深入，已逐步認識到TF的醫(yī)用價值，并已開始應(yīng)用于臨床。TF目前主要應(yīng)用于治療運動神經(jīng)元疾病如肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）。動物實驗研究顯示，TF有良好

7、的促運動神經(jīng)元生長作用，對外傷后運動神經(jīng)元胞體的變性、死亡顯示出明顯的預(yù)防作用；Sendtner發(fā)現(xiàn)，TF能夠提高純合子pmn/pmn小鼠面神經(jīng)運動神經(jīng)核神經(jīng)元數(shù)量和膈神經(jīng)的神經(jīng)軸突數(shù)量21。但臨床應(yīng)用的效果卻并不令人滿意；一組臨床研究顯示，730例ALS病人分3組分別給予TF30μg/kg、15μg/kg及安慰劑；每周3次皮下注射，治療9個月，結(jié)果顯示，死亡率、并發(fā)癥和肌肉攣縮在治療組與對照組無明顯差異22。另一研究發(fā)現(xiàn)，570例ALS病人經(jīng)0.5、2、5、μg/k