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1、急性胰腺炎肝損傷研究進展論文【關鍵詞】急性胰腺炎肝損傷綜述急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)是臨床常見的急腹癥，常并發(fā)肝、腎、腸道等胰外器官損傷。肝臟是胰腺血液回流的第一站，又是多種細胞因子的滅活場所，因此可以認為肝臟是累及的最主要的胰外臟器之一。國外HalonenK1研究發(fā)現(xiàn)重癥急性胰腺炎(SAP)并發(fā)肝損傷者達88.9％，肝功能損傷是SAP嚴重、有時是致命的并發(fā)癥。圍繞急性重癥胰腺炎相關肝損傷的機制和治療有著眾多的研究，現(xiàn)將目前研究進展作一綜述。1病因、臨床表現(xiàn)及病理改變張小平等2在一項對185例AP并肝損傷患者的系統(tǒng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)膽源性所占比例最高(5
2、1.4％)，其次為高脂血癥(19.5％)、酒精性(18.4％)、膽源性合并高脂血癥(6.0％)、膽源性合并酒精性(4．0％)、酒精性合并高脂血癥(5.0％)、暴飲暴食(3．0％)及不明原因(2.7％)。藤曉琨3在一項對311例AP肝功能損傷程度對比中發(fā)現(xiàn)膽源性因素與高脂血癥并存時患SAP明顯增加.freelRNA的表達和NF-κB活性明顯降低；體內實驗中，抑制Kupffer細胞能減少胰彈性蛋白酶誘導的TNF-α的產生，降低轉氨酶活性，減少肝壞死。2.2腸源性內毒素血癥與肝損傷SAP時因炎癥反應液體滲出，腸道組織缺血，再灌注后產生大量氧自由基，使腸黏膜受損，加之AP患者常腸道缺乏食
3、物刺激，腸道屏障功能減弱，腸道內的細菌和內毒素移位，造成內毒素血癥，內毒素可促進鈣離子從細胞外向細胞內轉移，降低細胞外Ca2＋-ATP酶的活性，從而使得Ca2+在胞漿內蓄積而致低鈣血癥。而Ca2+是重要的細胞內第二信使，低鈣血癥時其信使功能受損影響很多細胞正常程序，從而造成組織細胞損傷。肝臟巨噬細胞表面存在CDl4、TLR4等多種內毒素相關受體；內毒素還可直接通過激活血清磷脂酶A2(PLA2)破壞細胞膜；激活血管活性物質，導致血管舒縮功能紊亂。引起肝臟的微循環(huán)障礙，加重肝損傷。2.3胰腺炎相關性腹水與肝損傷急性壞死性胰腺炎時可產生胰腺炎相關性腹水(pancreatitis-ass
4、ociatedasciticfluid，PAAF)，UedaT等5利用大鼠腹腔注射PAAF誘導肝細胞損害的研究發(fā)現(xiàn)，SAP組在造模2h后肝細胞出現(xiàn)嚴重的酸中毒、鈉超負荷、能量儲備下降，而腹腔注射PAAF組雖然沒有引起低血壓，但也同樣導致肝細胞的內環(huán)境和儲能平衡失調，并且這種損害與暴露的時間有關.2.4細胞因子炎癥介質與肝損傷（1)TNF-α：目前認為TNF-α在參與SAP病理機制中是最重要的炎性因子之一。有研究發(fā)現(xiàn)肝巨噬細胞（KC）介導p38MAPK激活核因子-κB(NF-κB),并進一步誘導肝KC產生TNF-α,它與SAP相關肝損傷有一定作用6,7。Malleo等8實驗研究證實
5、TNF-α是導致SAP炎癥反應及休克的最重要因素之一,它可使肝細胞凋亡和壞死,導致嚴重的肝損傷;而給予藥物治療后,TNF-α表達水平明顯下降,且SAP和外周器官損傷程度明顯改善9。（2)IL-18：IL-18是一種新的促炎癥細胞因子，也是目前研究AP導致肝損傷機制的熱點，它在AP的具體生理機制尚未完全明確。UenoN等10實驗發(fā)現(xiàn)。IL-18不僅在AP早期即可升高，而且它的表達還會隨著AP的病情發(fā)展持續(xù)增高，IL-18在炎癥免疫反應中發(fā)揮著多種生物學作用，它可增強細胞介導細胞毒性的自然殺傷細胞的作用，誘導Fas配體表達，增加Thl細胞(T輔助細胞)1型的表達。（3)IL-1：lL
6、-1主要作用是誘導產生黏附分子，激活中性粒細胞,使之黏附并脫顆粒，釋放氧自由基和蛋白水解酶。作為AP重要的始動因子，IL-1可誘導IL-6、TNF及其自身分泌。研究發(fā)現(xiàn)在內毒素應激下,Kupffer細胞能產生IL-18,介導肝細胞合成細胞因子誘導中性粒細胞化學趨化因子(CINC),促進中性粒細胞在肝組織中的聚集和中性粒細胞彈性蛋白酶的釋放，進而引起肝損傷。（4)IL-10：IL-10是重要的抗炎介質，其主要作用是抑制巨噬細胞向1型輔助性T細胞(Thl細胞)呈遞抗原，減少巨噬細胞主要組織相容性復合物2類分子(MHC-2)的表達,.freelRNA、FasLmRNA等的峰值隨上述幾種
7、物質峰值的出現(xiàn)而出現(xiàn)，但減退時間相對滯后，表明NF-κB在AP時細胞因子基因表達中起中心作用，可能是細胞因子級聯(lián)反應的重要開關。2.5細胞凋亡與肝損傷目前越來越多的研究表明，SAP發(fā)生時的肝細胞凋亡可能是導致肝功能損傷的重要原因。TNF-α等細胞因子在細胞凋亡中的作用已較明確。PAAF誘導的肝損傷和肝細胞凋亡主要是通過激活p38-促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和半朧氨酸蛋白酶-3(caspase-3)依賴的促凋亡途徑來發(fā)揮作用。3治療目前研究表明L-精氮酸(L-Arg)、鈣離子
