急性胰腺炎肝損傷研究進展

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1、急性胰腺炎肝損傷研究進展【關(guān)鍵詞】急性胰腺炎肝損傷綜述急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)是臨床常見的急腹癥，常并發(fā)肝、腎、腸道等胰外器官損傷。肝臟是胰腺血液回流的第一站，又是多種細胞因子的滅活場所，因此可以認為肝臟是累及的最主要的胰外臟器之一。國外HalonenK[1]研究發(fā)現(xiàn)重癥急性胰腺炎(SAP)并發(fā)肝損傷者達88.9％，肝功能損傷是SAP嚴重、有時是致命的并發(fā)癥。圍繞急性重癥胰腺炎相關(guān)肝損傷的機制和治療有著眾多的研究，現(xiàn)將目前研究進展作一綜述。1病因、臨床表現(xiàn)及病理改變張小平等[2]在一項對185例AP并肝損傷患者的系統(tǒng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)膽源性所占比例最高(51

2、.4％)，其次為高脂血癥(19.5％)、酒精性(18.4％)、膽源性合并高脂血癥(6.0％)、膽源性合并酒精性(4．0％)、酒精性合并高脂血癥(5.0％)、暴飲暴食(3．0％)及不明原因(2.7％)。藤曉琨[3]在一項對311例AP肝功能損傷程度對比中發(fā)現(xiàn)膽源性因素與高脂血癥并存時患SAP明顯增加，單因素中膽源性胰腺炎所致肝功能損害的程度最高，而合并高脂血癥時肝功能損害進一步加重。肝功能損害程度與AP的嚴重程度呈正相關(guān)。SAP并發(fā)肝損傷臨床上主要以肝酶學(xué)改變?yōu)橹?，伴以總膽紅素升高明顯的肝細胞性黃疸為特點，肝功能異常出現(xiàn)早，多于發(fā)病24h以內(nèi)即可出現(xiàn)。2發(fā)病機制2.1胰腺蛋白酶與肝損傷7

3、AP時炎癥胰腺組織釋放大量蛋白酶，如胰蛋白酶、彈性蛋白酶、脂肪酶、細胞色素P450、溶血卵磷脂等，通過門靜脈直接回流人肝臟。在導(dǎo)致肝功能異常中起重要作用。目前研究認為胰彈力蛋白酶在胰外臟器損傷中作用更加重要，MurMM等[4]的研究發(fā)現(xiàn)胰彈性蛋白酶能誘導(dǎo)肝Kupffer細胞產(chǎn)生TNF-α，體外實驗,氯化釓能顯著減少胰彈性蛋白酶誘導(dǎo)的TNF-α的產(chǎn)生，同時Kupffer細胞TNF-αmRNA的表達和NF-κB活性明顯降低；體內(nèi)實驗中，抑制Kupffer細胞能減少胰彈性蛋白酶誘導(dǎo)的TNF-α的產(chǎn)生，降低轉(zhuǎn)氨酶活性，減少肝壞死。2.2腸源性內(nèi)毒素血癥與肝損傷SAP時因炎癥反應(yīng)液體滲出，腸道組

4、織缺血，再灌注后產(chǎn)生大量氧自由基，使腸黏膜受損，加之AP患者常腸道缺乏食物刺激，腸道屏障功能減弱，腸道內(nèi)的細菌和內(nèi)毒素移位，造成內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素可促進鈣離子從細胞外向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低細胞外Ca2＋-ATP酶的活性，從而使得Ca2+在胞漿內(nèi)蓄積而致低鈣血癥。而Ca2+是重要的細胞內(nèi)第二信使，低鈣血癥時其信使功能受損影響很多細胞正常程序，從而造成組織細胞損傷。肝臟巨噬細胞表面存在CDl4、TLR4等多種內(nèi)毒素相關(guān)受體；內(nèi)毒素還可直接通過激活血清磷脂酶A2(PLA2)破壞細胞膜；激活血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致血管舒縮功能紊亂。引起肝臟的微循環(huán)障礙，加重肝損傷。2.3胰腺炎相關(guān)性腹水與肝損傷7急性壞

5、死性胰腺炎時可產(chǎn)生胰腺炎相關(guān)性腹水(pancreatitis-associatedasciticfluid，PAAF)，UedaT等[5]利用大鼠腹腔注射PAAF誘導(dǎo)肝細胞損害的研究發(fā)現(xiàn)，SAP組在造模2h后肝細胞出現(xiàn)嚴重的酸中毒、鈉超負荷、能量儲備下降，而腹腔注射PAAF組雖然沒有引起低血壓，但也同樣導(dǎo)致肝細胞的內(nèi)環(huán)境和儲能平衡失調(diào)，并且這種損害與暴露的時間有關(guān).2.4細胞因子炎癥介質(zhì)與肝損傷（1)TNF-α：目前認為TNF-α在參與SAP病理機制中是最重要的炎性因子之一。有研究發(fā)現(xiàn)肝巨噬細胞（KC）介導(dǎo)p38MAPK激活核因子-κB(NF-κB),并進一步誘導(dǎo)肝KC產(chǎn)生TNF-α,

6、它與SAP相關(guān)肝損傷有一定作用[6,7]。Malleo等[8]實驗研究證實TNF-α是導(dǎo)致SAP炎癥反應(yīng)及休克的最重要因素之一,它可使肝細胞凋亡和壞死,導(dǎo)致嚴重的肝損傷;而給予藥物治療后,TNF-α表達水平明顯下降,且SAP和外周器官損傷程度明顯改善[9]。（2)IL-18：IL-18是一種新的促炎癥細胞因子，也是目前研究AP導(dǎo)致肝損傷機制的熱點，它在AP的具體生理機制尚未完全明確。UenoN等[10]實驗發(fā)現(xiàn)。IL-18不僅在AP早期即可升高，而且它的表達還會隨著AP的病情發(fā)展持續(xù)增高，IL-18在炎癥免疫反應(yīng)中發(fā)揮著多種生物學(xué)作用，它可增強細胞介導(dǎo)細胞毒性的自然殺傷細胞的作用，誘導(dǎo)

7、Fas配體表達，增加Thl細胞(T輔助細胞)1型的表達。（3)IL-1：lL-1主要作用是誘導(dǎo)產(chǎn)生黏附分子，激活中性粒細胞,使之黏附并脫顆粒，釋放氧自由基和蛋白水解酶。作為AP重要的始動因子，IL-1可誘導(dǎo)IL-6、TNF及其自身分泌。7研究發(fā)現(xiàn)在內(nèi)毒素應(yīng)激下,Kupffer細胞能產(chǎn)生IL-18,介導(dǎo)肝細胞合成細胞因子誘導(dǎo)中性粒細胞化學(xué)趨化因子(CINC),促進中性粒細胞在肝組織中的聚集和中性粒細胞彈性蛋白酶的釋放，進而引起肝損傷。（4)IL-