美托洛爾簡(jiǎn)介及制備

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1、美托洛爾簡(jiǎn)介及制備摘要：美托洛爾是一種優(yōu)秀的β-受體阻滯劑類心血管藥物。本文對(duì)其合成中較有代表性的8種方法進(jìn)行了比較。本文將這些方法分為兩大類進(jìn)行分析，分別是合成外消旋美托洛爾的方法以及合成(S)-美托洛爾的方法，闡述了這些方法的優(yōu)點(diǎn)和不足，并且對(duì)這些方法進(jìn)行了總結(jié)。關(guān)鍵詞：美托洛爾合成路線不對(duì)稱合成手性美托洛爾及其酒石酸鹽是廣泛使用的有選擇性的β-受體阻滯劑類的心血管藥物，在治療高血壓、心絞痛、心律紊亂等心血管疾病上取得了很好的療效，而且毒副作用很小，不良反應(yīng)少，被認(rèn)為是20世紀(jì)優(yōu)秀的心血管藥物之。美托洛爾作為重要的循環(huán)系統(tǒng)藥物，其

2、合成方法被廣為研究。本文擇其中較有代表性的數(shù)種方法，比較這些合成方法的優(yōu)劣性。這些合成方法可分為兩類，一類的目標(biāo)物是外消旋的美托洛爾，另一類的目標(biāo)物則是S構(gòu)型的美托洛爾。1外消旋美托洛爾的合成進(jìn)展就目前來(lái)看，市場(chǎng)上銷售的美托洛爾都是外消旋的。外消旋美托洛爾合成成本比（S）-美托洛爾低許多，因而對(duì)其合成路線的優(yōu)化是有很大實(shí)際意義的。1.1中國(guó)八十年代制藥主要方法在八十年代，鄭州大學(xué)，南京藥學(xué)院等單位曾對(duì)美托洛爾合成過(guò)程進(jìn)行過(guò)研究。主要的起始原料采用了對(duì)硝基苯和苯乙醇。經(jīng)過(guò)醚化應(yīng)、硝化反應(yīng)、還原反應(yīng)、重氮化水解反應(yīng)、縮合反應(yīng)、胺化反應(yīng)、成

3、鹽等反應(yīng)步驟制得。成鹽主要是鹽酸鹽的形式存在。典型的反應(yīng)式如下圖：在這種反應(yīng)類型中，苯乙醇的價(jià)格較高，而且不容易得到，不能大量供應(yīng)。且反應(yīng)路線過(guò)長(zhǎng)，副產(chǎn)物過(guò)多，產(chǎn)率低，帶來(lái)一定的環(huán)境污染。硝化的步驟有鄰位競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，產(chǎn)率低，為分離造成負(fù)擔(dān)。重氮化過(guò)程需要降溫，且需使用無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，對(duì)設(shè)備要求高，且重氮化合物對(duì)人有害，為生產(chǎn)操作人員帶來(lái)危險(xiǎn)。最后一步通常采取加壓的方法進(jìn)行反應(yīng)，帶來(lái)生產(chǎn)成本和安全隱患。1.2田建文路易斯酸催化改進(jìn)法該路線對(duì)傳統(tǒng)路線進(jìn)行改良，采用對(duì)甲氧乙基苯胺為原料，在不同的反應(yīng)階段引入催化反應(yīng)機(jī)理，通過(guò)重氮化、酸性水解、縮合、

4、胺化、成鹽合成了美托洛爾及其酒石酸鹽，合成路線如下圖。該合成路線改善了傳統(tǒng)路線中環(huán)氧開(kāi)環(huán)的步驟，引入了路易斯酸作為催化劑，與傳統(tǒng)方法通常應(yīng)用的加壓反應(yīng)條件相比，條件溫和，安全性好，取得了較高的收率，但也具有傳統(tǒng)方法的缺點(diǎn)。對(duì)甲氧乙基苯胺并不是常見(jiàn)的化工原料，采用對(duì)甲氧乙基苯胺作為原料沒(méi)有實(shí)際意義，仍需一些合成步驟取得該原料。1.3M.F.Roberto,D.Patrieia，H.Enriqu等報(bào)道的方法此路線是以為對(duì)乙?；椒悠鹗荚?，經(jīng)過(guò)溴化銅對(duì)碳基的α-氫的溴代反應(yīng)，得到的溴代產(chǎn)物再與甲醇鈉反應(yīng)制得對(duì)甲氧乙酞基苯酚，對(duì)甲氧乙?；?/p>

5、再用Pd一C催化還原得到對(duì)甲氧乙基苯酚，然后再與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)得到2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]環(huán)氧乙烷，最后與異丙胺胺化制得美托洛爾。合成路線如下圖：該路線起始原料廉價(jià)易得，步驟簡(jiǎn)潔，利用了對(duì)乙?；椒拥奶兼滈L(zhǎng)度以及α碳活性位點(diǎn)，鹵代之后成醚避免了成本較高的甲基化試劑使用，而是使用了成熟的化工試劑甲醇鈉（但是也有毒性和危險(xiǎn)性）。但是加氫選擇性不易控制導(dǎo)致該步產(chǎn)率低，催化加氫的過(guò)程涉及氣體反應(yīng)，對(duì)設(shè)備要求高，后處理復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。1.4宋光偉等人的合成新工藝該路線以對(duì)羥基苯甲醛為起始原料，將酚羥基用芐基保護(hù)制得4-芐氧基

6、苯甲醛，與氯乙酸乙酯反應(yīng)，再水解得到4-芐氧基苯乙醛，直接與亞硫酸氫鈉作用得到其鈉鹽，該鈉鹽經(jīng)硼氫化鉀還原得到2-(4-苯甲氧基苯基)乙醇，再經(jīng)過(guò)甲醚化、催化氫化脫芐基、醚化、胺化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。合成路線見(jiàn)下圖該合成路線需要提純的中間體較少，分離方便，收率高，在2至3的步驟以darzens反應(yīng)增長(zhǎng)碳鏈?zhǔn)窍鄬?duì)于對(duì)傳統(tǒng)方法的創(chuàng)新，使得對(duì)羥基苯乙醇能由常見(jiàn)化工原料合成，但這個(gè)反應(yīng)原子利用率低。且反應(yīng)路線長(zhǎng)，步驟多，在安全性上有一定欠缺。合成路線中，使用到了金屬氫化物NaH，以及KBH4。這兩種化合物性質(zhì)活潑，對(duì)反應(yīng)溶劑有要求，對(duì)人體粘膜

7、刺激性大，且易爆炸，若推廣到工業(yè)生產(chǎn)有一定危險(xiǎn)性。其中用到的甲基化試劑硫酸二甲酯比起碘甲烷雖然比較便宜，但是毒性很大，而且分離起來(lái)比較困難。2（S）-美托洛爾的合成進(jìn)展由于受體具有特定的手性結(jié)構(gòu)，兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體在人體高度復(fù)雜的手性環(huán)境中，機(jī)體處置兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體存在著差異，因此人體對(duì)不同立體手性分子具有不同的生理和化學(xué)反應(yīng)，從而導(dǎo)致光學(xué)活性不同的手性分子具有不同的藥理和毒理作用(S)-美托洛爾與β-腎上腺素能受體結(jié)合力遠(yuǎn)大于(R)美托洛爾。(S)-美托洛爾的β-腎上腺素能受體親和力是(R)一美托洛爾的25倍，(S)-美托洛爾對(duì)離體心臟的

8、抑制效應(yīng)是(R)-美托洛爾的33倍，而美托洛爾右旋體改變眼內(nèi)壓效應(yīng)卻比左旋藥物高。使用(S)-美托洛爾，具有用藥劑量小，起效快，毒副作用少等優(yōu)點(diǎn)。純對(duì)映體(S)-和(R)-美托洛爾的制備方法，可以概括為以下幾大類：物理拆