甾體藥物結(jié)構(gòu)改造的一般方法

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1、甾體藥物結(jié)構(gòu)改造的一般方法甾體藥物的基本碳架具有一個環(huán)戊烷駢多氫菲的母核和三個側(cè)鏈?！扮蕖弊中蜗蟮乇硎玖嗽擃惢衔锏慕Y(jié)構(gòu)特征，即表示在含有四個稠合環(huán)“田”字上面連有三個側(cè)鏈“巛”。一般說來其中兩個是角甲基，另一個為含不同碳原子數(shù)的碳鏈。不管是通過半合成還是全合成方法合成甾體藥物，都必須對甾體母核各個特定部位進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和修飾，才能使藥物和受體有效地進(jìn)行定向結(jié)合，才能發(fā)揮藥理作用。本次培訓(xùn)主要對甾體化合物結(jié)構(gòu)改造的一般方法按A、B、C、D四環(huán)的順序，作一簡要總結(jié)，旨在與各位同事互相交流和討論，共同進(jìn)步。一.A環(huán)的結(jié)構(gòu)改造：㈠C1-C2上的結(jié)構(gòu)改造：在甾體母核A環(huán)C

2、1-C2處引入雙鍵，是皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)之一，如醋酸潑尼松、地塞米松、倍他米松等，常用的有以下兩種方法：1.微生物法：利用節(jié)桿菌產(chǎn)生的脫氫酶將C1-C2單鍵轉(zhuǎn)變?yōu)殡p鍵，這是目前各類皮質(zhì)激素普遍采用的主導(dǎo)方法。本法收率較高，成本較低，但生產(chǎn)周期較長。2.化學(xué)法：膚輕松的合成可采用SeO2進(jìn)行1，2位脫氫，如：㈡C3上的結(jié)構(gòu)改造：C3碳原子是甾體化合物最活潑的部位，能和許多化學(xué)試劑發(fā)生反應(yīng)，人們充分利用這一特點對甾體化合物進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)改造，合成了許多具有生物活性的化合物。1.C3上常見的基本集團(tuán)為：這三個基團(tuán)之間很容易地通過氧化、還原、酯化、水解等化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行互變。

3、2.C3上重要的基團(tuán)保護(hù)方法由于C3碳原子具有非?；顫姷奶攸c，當(dāng)對某些甾體化合物的其他部位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時，會使C3基團(tuán)發(fā)生多余的化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生非常復(fù)雜的副產(chǎn)物。為了避免這些不必要的反應(yīng)，常常需要對C3進(jìn)行保護(hù)，待其他部位反應(yīng)完成后，再去掉C3保護(hù)基。這些保護(hù)方法反應(yīng)較為完全，收率也高，被普遍采用。常見的保護(hù)方法如下：①C3-羰基的保護(hù)a.縮酮法最常見的保護(hù)為C3-酮在酸性催化劑如PTS等的作用下和醇類試劑縮合生成縮酮。通常生成縮酮的難易程度與位阻有關(guān)，一般易難順序為：3-酮（Δ4-3酮）＞17-酮＞12酮＞20-酮＞11-酮如甲孕酮的合成過程為：b.縮氨脲、肟、腙法

4、本法是先利用氨基脲、羥胺、肼等與C3甾酮發(fā)生縮合脫水反應(yīng)，生成穩(wěn)定的縮氨脲、肟、腙等化合物，再對其他部位進(jìn)行有關(guān)結(jié)構(gòu)改造和修飾，然后再在酸性條件下，把保護(hù)基水解下來。這也是保護(hù)酮基較好的方法之一，最典型的有氫化潑尼松11位酮基還原成羥基時C3、C20二酮基的保護(hù)。由于形成的縮氨脲比較穩(wěn)定，在其他地方用得也不是很多。C.烯醇衍生物本法是在酸性催化劑作用下，將C3甾酮轉(zhuǎn)化為烯醇醚或烯胺的形式，再對其他部位進(jìn)行改造，然后再將C3保護(hù)基水解下來。此法反應(yīng)條件溫和，收率也高。比如睪酮的合成：②C3羥基的保護(hù)由于C3羥基容易發(fā)生氧化、酯化、醚化、消除等反應(yīng)，可以采用醚化、酯化等

5、方法加以保護(hù)。待其它部位的反應(yīng)完成后，便可很容易地通過水解方法去掉保護(hù)基。如去氫表雄酮的合成：㈢C2-C3上的結(jié)構(gòu)改造通過在C2-C3上引入雙鍵，可以在C2上引入一些特定的集團(tuán)，對甾體化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。如抗腫瘤藥物環(huán)硫雄醇的合成過程：又如康復(fù)龍和司坦唑醇的合成：㈣A環(huán)芳構(gòu)化將A環(huán)芳構(gòu)化，再經(jīng)過一系列結(jié)構(gòu)改造，可以合成許多雌性激素。如炔諾酮中間體開環(huán)物經(jīng)節(jié)桿菌脫氫酶脫氫芳構(gòu)化即可得到雌酚酮，由雌酚酮可合成許多雌性激素如雌二醇、雌三醇及其衍生物等。㈤A環(huán)形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)在A環(huán)引入雜原子可得到一些具有特定生理活性，能調(diào)節(jié)男性機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物。通過將Δ4雙鍵氧化，再引入胺

6、基，再在C1,2位、C17位進(jìn)行相應(yīng)的改造，可得到對5α-還原酶具有較好抑制作用的藥物，如非那雄胺等。非那雄胺對男性前列腺增生、前列腺癌、男性脫發(fā)具有明顯療效。合成過程如下：㈥A環(huán)形成降（Nor）或高（Homo）碳化合物。如雙炔失碳酯的合成：二.B環(huán)結(jié)構(gòu)的改造B環(huán)的結(jié)構(gòu)改造主要是通過在C6、C7上引入一些特定的基團(tuán)；或者通過在C5-C10-C9-C11碳鏈上形成親核電子鏈，以便在相應(yīng)部位引入特定基團(tuán)；或者將C6上的基團(tuán)與C19上的基團(tuán)進(jìn)行環(huán)合、開環(huán)，在C19上引入醇羥基，再經(jīng)氧化、脫羧去掉C19碳原子，從而得到一些具有特定生物活性的化合物。1.在C6上引入甲基如甲羥

7、孕酮、6α-甲基強(qiáng)的松龍的合成過程中，C6甲基的引入主要有以下兩種方法：①先以過酸形成5,6環(huán)氧，再進(jìn)行格氏反應(yīng)、脫水、轉(zhuǎn)位制得甲羥孕酮：②也可先進(jìn)行17酯化，再經(jīng)醚化、邁尼希反應(yīng)上C6次甲基后，經(jīng)加氫轉(zhuǎn)位制得甲羥孕酮：2.C6上引入鹵素，C7上引入特定基團(tuán)通過在C5,C6之間引入雙鍵和環(huán)氧，可以在C6上引入鹵素。如氯地孕酮的合成過程：又如膚輕松的合成過程：又如安體舒通的合成：3.通過在C5-C10-C9-C11碳鏈上引入親核電子鏈，可在C11上引入相應(yīng)的基團(tuán)。如米非司酮的合成：4.通過將C6上的基團(tuán)與C19上的基團(tuán)進(jìn)行環(huán)合、開環(huán)，在C19上引入醇羥基，再經(jīng)氧化