藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則

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1、19101藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證的目的是證明采用的方法適合于相應(yīng)檢測要求。在建立藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，分析方法需經(jīng)驗(yàn)證；在藥品生產(chǎn)工藝變更、制劑的組分變更、原分析方法進(jìn)行修訂時(shí)，則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法也需進(jìn)行驗(yàn)證。方法驗(yàn)證理由、過程和結(jié)果均應(yīng)記載在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明或修訂說明中。生物制品質(zhì)量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物學(xué)測定方法，其中理化分析方法的驗(yàn)證原則與化學(xué)藥品基本相同，所以可參照《藥品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行，但在進(jìn)行具體驗(yàn)證時(shí)還需要結(jié)合生物制品的特點(diǎn)考慮；相對(duì)于理化分析方法而言，生物學(xué)測定具有

2、更多的影響因素，一般要使用動(dòng)物、細(xì)胞或生物分子，因此對(duì)于生物學(xué)測定的判斷標(biāo)準(zhǔn)另作說明。需驗(yàn)證的分析項(xiàng)目有：鑒別試驗(yàn)、限量或定量檢查、原料藥或制劑中有效成分含量測定，以及制劑中其他成分(如防腐劑等，中藥中如殘留物、添加劑等）的測定。藥品溶出度、釋放度等檢査中，其溶出量等的測試方法也應(yīng)進(jìn)行必要驗(yàn)證。驗(yàn)證內(nèi)容有：準(zhǔn)確度、精密度（包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。視具體方法擬訂驗(yàn)證的內(nèi)容。附表中列出的分析項(xiàng)目和相應(yīng)的驗(yàn)證內(nèi)容可供參考。方法驗(yàn)證內(nèi)容如下。一、準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度

3、，一般用回收率（%）表示。準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測試。1.化學(xué)藥含量測定方法的準(zhǔn)確度原料藥可用已知純度的對(duì)照品或供試品進(jìn)行測定，或用本法所得結(jié)果與已知準(zhǔn)確度的另一個(gè)方法測定的結(jié)果進(jìn)行比較。制劑可在處方量空白輔料中，加入已知量被測物進(jìn)行測定。如不能得到制劑輔料的全部組分，可向待測制劑中加入已知量的被測物進(jìn)行測定，或用本法所得結(jié)果與已知準(zhǔn)確度的另一個(gè)方法測定結(jié)果進(jìn)行比較。如該分析方法已經(jīng)測試并求出了精密度、線性和專屬性，在準(zhǔn)確度也可推算出來的情況下，此項(xiàng)可豁免驗(yàn)證。2.化學(xué)藥雜質(zhì)定量測定的準(zhǔn)確度可向原料藥或制劑處方量空白輔料中加入已知量雜質(zhì)進(jìn)行測定。如不

4、能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物對(duì)照1在《中國藥典》2010年版二部內(nèi)容基礎(chǔ)上增訂有關(guān)一部中藥的內(nèi)容。品，可用本法測定結(jié)果與另一成熟的方法進(jìn)行比較，如藥典標(biāo)準(zhǔn)方法或經(jīng)過驗(yàn)證的方法。在不能測得雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的響應(yīng)因子或不能測得對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子的情況下，可用主成分的響應(yīng)因子計(jì)算雜質(zhì)含量。應(yīng)明確表明單個(gè)雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相當(dāng)于主成分的重量比（%）或面積比（%）。3.中藥測定方法的準(zhǔn)確度可用已知純度的對(duì)照品進(jìn)行加樣回收率測定，即于已知被測成分含量的供試品中再精密加入一定量的已知純度的被測成分對(duì)照品，依法測定。用實(shí)測值與供試品中含有量之差，除以加入對(duì)照品量計(jì)算回收率。在

5、加樣回收試驗(yàn)中須注意對(duì)照品的加入量與供試品中被測成分含有量之和必須在標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍之內(nèi)；加入的對(duì)照品的量要適當(dāng)，過小則引起較大的相對(duì)誤差，過大則干擾成分相對(duì)減少，真實(shí)性差?；厥章剩?（C-A）/B×100%式中A為供試品所含被測成分量；B為加入對(duì)照品量；C為實(shí)測值。4.校正因子的準(zhǔn)確度絕對(duì)（或定量）校正因子是指單位面積的色譜峰代表的待測物質(zhì)的量。待測定物質(zhì)與所選定的參照物質(zhì)的絕對(duì)校正因子之比，即為相對(duì)校正因子。相對(duì)校正因子計(jì)算法常應(yīng)用于化學(xué)藥有關(guān)物質(zhì)的測定、中藥材及其復(fù)方制劑中多指標(biāo)成分的測定。校正因子的表示方法很多，本指導(dǎo)原則中的校正因子是指氣相

6、色譜法和高效液相色譜法中的相對(duì)重量校正因子?？刹捎脤?shí)測的相對(duì)校正因子與替代物（對(duì)照品）和被替代物（待測物）標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率比值進(jìn)行比較的方法；采用紫外檢測器時(shí)，可將實(shí)測的相對(duì)校正因子與替代物（對(duì)照品）和被替代物（待測物）在指定的波長和溶劑條件下吸收系數(shù)比值進(jìn)行比較。5.數(shù)據(jù)要求在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度（相當(dāng)于100%濃度水平）的供試品，用至少測定6次的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)；或設(shè)計(jì)3個(gè)不同濃度，每個(gè)濃度分別制備3份供試品溶液進(jìn)行測定，用9個(gè)測定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于化學(xué)藥，一般中間濃度加入量與所取供試品中待測定成分量之比控制在1:1左右，建議高、中、低濃度對(duì)照品加入量

7、與所取供試品中待測定成分量之比控制在1.2:1，1:1，0.8:1左右，應(yīng)報(bào)告已知加入量的回收率（%），或測定結(jié)果平均值與真實(shí)值之差及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差或可信限；對(duì)于中藥，一般中間濃度加入量與所取供試品中待測定成分量之比控制在1:1左右，建議高、中、低濃度對(duì)照品加入量與所取供試品中待測定成分量之比控制在1.5:1，1:1，0.5:1左右，應(yīng)報(bào)告供試品取樣量、供試品中含有量、對(duì)照品加入量、測定結(jié)果和回收率（%）計(jì)算值，以及回收率（%）的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD%）或置信度（又稱置信水平（Confidencelevel），是指以測量值為中心，在一定范圍內(nèi)，真實(shí)值

8、出現(xiàn)在該范圍內(nèi)的幾率，通常情況下置信度的設(shè)定值是95%。）。對(duì)于校正因子，應(yīng)報(bào)告測定方法、測定結(jié)果和RSD%