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1、烏司他丁對膿毒性肺損傷的保護作用廣東醫(yī)學2007年2月第28卷第2期烏司他丁對膿毒性肺損傷的保護作用韓琪綜述屠偉峰審校廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院麻醉科(廣州510010)腸源性膿毒癥時,大量炎癥介質的生成和釋放在腹腔感染膿毒癥(sepsis)導致的臟器損傷中扮演了重要角色.炎性介質持續(xù)或過多地釋放可引起全身多種炎性反應,細胞活化及凝血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)激活,這種失控的炎癥反應可以損傷血管內皮和遠隔器官….急性肺損傷(AL1)是腹腔感染常見且重要的并發(fā)癥之一,細胞因子和炎癥介質的作用,凝血系統(tǒng)的異常造成肺功能的損傷.如何抑制過度炎癥反應和凝
2、血系統(tǒng)紊亂成為治療的關鍵.烏司他丁是一種尿胰蛋白酶抑制劑,具有抗炎癥介質及氧自由基釋放,調節(jié)凝血的作用.本文就其對肺功能的保護機制做一綜述.1烏司他丁的生化性質鳥司他丁(ulinastatin,唧)是由Beuer和Reich于1909年在人類尿液中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白酶抑制劑(urI1),具有穩(wěn)定溶酶體膜,有效,廣譜地抑制多種蛋白酶,抑制由于不良刺激所引起的炎癥因子的產(chǎn)生和氧自由基釋放,保護機體重要臟器的功能.鳥司他丁為糖蛋白,是一種典型的Kuniz型的蛋白酶抑制劑,具有兩個活性功能區(qū).由于兩個活性功能區(qū)均有很廣的抑酶譜,且不完全重
3、疊,能夠同時抑制胰蛋白酶,磷脂酶,透明質酸酶,彈性蛋白酶等多種水解酶的活性.另一特性是鳥司他丁降解形成的分子產(chǎn)物仍對酶有高效抑制作用且抑制能力更強J.2烏司他丁在炎癥介質介導的膿毒性肺損傷中的保護作用2.1炎癥細胞及介質在膿毒性肺損傷中的作用肺組織中中性粒細胞(PMN)的浸潤和扣押是Au和ARDS發(fā)病過程中的早發(fā)事件.研究證實膿毒癥期間PMN于肺內大量扣押一方面由于其對肺毛細血管床的機械阻塞作用致微循環(huán)障礙;另一方面,滯留的PMN激活并釋放氧自由基,蛋白水解酶,血小板活化因子,促炎細胞因子等炎癥介質,直接損害肺組織細胞,從而介
4、導肺血管內皮細胞和肺泡上皮細胞廣泛損傷及通透性增加,肺水腫及微血栓的形成.大量的研究證實:①在發(fā)生sepsis時,血管內皮細胞(EC)失去了抗凝及促凝的平衡,趨向促凝狀態(tài);②內皮素的生成增加,NO的生成減少,致使血管收縮;③凝血系統(tǒng)激活可損傷內皮細胞,反之,內皮細胞的損傷又可加劇凝血一抗凝系統(tǒng)的紊亂.內皮素可介導PMN與血管內皮細胞(VEC)間的黏附過程,其中在PMN—VEC黏附過程中起著關鍵作用的是細胞間黏附分子一1(ICAM一1)和血管細胞間黏附分子一1(VCAM一1).因EC的直接損傷或炎性介質作用,使血管通透性增加,一
5、方面使大量液體滲入組織間隙,加重組織細胞的缺氧;另一方面使炎癥細胞過多聚集于局部組織,通過釋放蛋白酶?江蘇省高校省級重點實驗室開放課題項目(編號:KJS04001)△徐州醫(yī)學院在讀麻醉醫(yī)學碩士研究生▲通訊作者,電話:020—36653504;E—mail:wftuyx02@163.corn:I:?317?及氧自由基等,直接造成組織細胞的損傷[42.同時由于內毒素刺激免疫系統(tǒng)和血管內皮系統(tǒng)的炎癥效應致細胞產(chǎn)生大量的炎性介質,其中主要有促炎細胞因子如TNF—Or.,IL一113,IL一6和抗炎細胞因子如IL一1O等J.這些細胞因子
6、相互作用形成復雜的互動關系,導致"炎癥瀑布效應",最終造成肺微循環(huán)障礙和功能損害.2.2烏司他丁在炎癥介質介導的膿毒性肺損傷中的保護作用鳥司他丁能降低炎癥介質,從而抑制肺組織的炎癥反應.研究表明:①鳥司他丁可抑制TNF—Or.的釋放,減輕全身炎性反應.TNF—Or.最初的合成是以膜包裹的未成熟狀態(tài)存在,由血清蛋白酶分解后形成成熟的TNF—Or.,1NF—Or.主要可通過下列途徑引起肺損傷:a.TNF—Or.與肺組織TNF受體結合,溶酶體受損,酶外泄引起肺損傷;b.TNF—Or.刺激粒細胞黏附,呼吸爆發(fā)和繼發(fā)性脫顆粒,釋放蛋白酶
7、,血小板激活因子(PAF)和氧自由基;c.刺激單核巨噬細胞產(chǎn)生IL一1,IL一2,IL一6和IL一8等前促炎細胞因子,并可因"級聯(lián)放大"作用引起組織損傷;d,TNF—Or.直接作用于內皮細胞,使其受損,毛細血管通透性增加和血栓形成.鳥司他丁抑制TNF—Or.由不成熟向成熟轉變的過程,減少由內毒素刺激巨噬細胞釋放的TNF—Or.L2J,從而阻止了TNF—Or.對肺組織的損傷;②鳥司他丁能增強超氧化物歧化酶(SOD)活性,有效清除氧自由基;③鳥司他丁可抑制slCAM一1和CD1lb的表達,減少白細胞與血管內皮細胞的黏附,明顯減輕肺
8、血管內皮細胞的損傷;④烏司他丁還是彈性蛋白酶的抑制物,減少彈性蛋白酶對肺泡上皮彈性蛋白及肺泡毛細血管內皮細胞表面蛋白質的分解,從而減少肺泡內滲液,減輕肺毛細血管通透性的增加,使得水腫液和活性物質不易滲透至肺間質.3烏司他丁在凝血系統(tǒng)紊亂介導的膿毒性肺損傷中的保護作用3.1凝血
