血管緊張素ⅱ受體與皮膚組織損傷后的修復(fù)

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1、讀書報告——血管緊張素Ⅱ受體與皮膚組織損傷后的修復(fù)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem,RAS)是調(diào)節(jié)機體功能的幾個重要激素系統(tǒng)之一。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)是RAS最重要的生物活性肽,在調(diào)節(jié)血壓及水電解質(zhì)平衡方面起重要作用。近年來,RAS的研究進入了一個嶄新階段,即除經(jīng)典作用外,局部的血管緊張素Ⅱ還作為一個多效應(yīng)生長因子可影響細胞的增殖、凋亡和分化,并在組織損傷修復(fù)中起重要作用。已有研究證明,皮膚是RAS的靶器官之一，血管緊張素Ⅱ通過其特異性受體參與

2、正常皮膚組織的自我更新和損傷修復(fù)。已知的血管緊張素Ⅱ受體亞型有l(wèi)型、2型、3型、4型等4種，血管緊張素Ⅱ的生理作用主要是由l型和2型受體介導(dǎo)。l型受體主要介導(dǎo)血管和心肌收縮、垂體激素和醛固酮分泌、水和電解質(zhì)平衡、中樞和外周交感神經(jīng)激活、血管和心肌肥厚重構(gòu)等。而2型受體主要發(fā)揮細胞分化、組織再生和細胞凋亡等作用。盡管2型受體準確的生理功能尚不完全清楚，但是有證據(jù)表明，2型受體對抗了l型受體，在組織發(fā)育和心血管疾病的發(fā)生中，產(chǎn)生抗生長、抗肥大、促凋亡作用。RAS中最重要的活性肽血管緊張素Ⅱ在皮膚創(chuàng)傷愈合中的作用在

3、動物實驗中已得到證實。通過藥理學(xué)受體阻斷和基因敲除血管緊張素Ⅱ受體,抑制內(nèi)源性血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生等手段可延緩創(chuàng)面的愈合。在大鼠隨意皮瓣模型,Okuyama等、Tufan等分別發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用血管緊張素Ⅱ可增加隨意皮瓣的存活長度。在預(yù)構(gòu)皮瓣模型,Coruh等報道在皮瓣與皮片之間給予血管緊張素Ⅱ可促進預(yù)構(gòu)皮瓣形成。ACE是RAS激活過程中的關(guān)鍵性限速酶，已被發(fā)現(xiàn)存在于表皮的角質(zhì)形成細胞的胞膜。已有報道ACE抑制劑可導(dǎo)致毛囊干細胞功能障礙和脫發(fā)，ACE可通過調(diào)節(jié)與創(chuàng)傷修復(fù)有關(guān)物質(zhì)的濃度來影響皮膚的損傷修復(fù)與再生ACE和

4、中性內(nèi)肽酶（neutralendopeptidase，NEP）作為終止皮膚神經(jīng)－內(nèi)分泌介質(zhì)作用的關(guān)鍵酶可調(diào)控皮膚細胞的存活創(chuàng)傷愈合和組織再生。在創(chuàng)傷的角質(zhì)形成細胞單層中，ACEmRNA的表達迅速增加，在創(chuàng)傷后第三個月，仍能在人的瘢痕組織中發(fā)現(xiàn)ACEmRNA表達持續(xù)增加。細胞增殖和移行是創(chuàng)傷愈合基本的生物學(xué)過程。2004年日本學(xué)者Takeda等在大鼠皮膚全層損傷模型中觀察到血管緊張素Ⅱ刺激AT1受體可促進BrdU的摻入,刺激AT2受體則產(chǎn)生相反作用。2006年Yahata等報道基因敲除AT1受體明顯抑制全層缺損

5、創(chuàng)面愈合,血管緊張素Ⅱ并沒有影響角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞的增殖,阻斷AT1受體可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞的移行。我們在培養(yǎng)的人增生性瘢痕成纖維細胞觀察到,血管緊張素Ⅱ的刺激可增加細胞DNA合成,AT1受體阻斷劑valsartan可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的細胞DNA合成,AT2受體拮抗劑PD123319可促進細胞DNA合成。上述實驗結(jié)果提示在皮膚損傷修復(fù)重建期間血管緊張素Ⅱ通過其受體對細胞增殖和移行起調(diào)控作用。血管再生是與皮膚創(chuàng)傷愈合密切相關(guān)的一個重要過程。已報道血管緊張素Ⅱ可增加大鼠全層皮

6、膚缺損創(chuàng)面愈合期間血管的再生;隨意皮瓣成活和預(yù)構(gòu)皮瓣形成期間的新血管生成,AT1受體拮抗劑可抑制血管再生。Walsh等將纖維海綿植入大鼠皮下,發(fā)現(xiàn)局部注射血管緊張素Ⅱ可增加新血管的形成,AT1受體拮抗劑可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管再生,而AT2受體拮抗劑并沒有影響血管再生。AT1受體阻滯劑可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的VEGF上調(diào)和血管再生。膠原是皮膚細胞外間質(zhì)的主要成分,是結(jié)合其它間質(zhì)蛋白的物理支架,占皮膚干質(zhì)量的60%-80%,與皮膚結(jié)構(gòu)正常、創(chuàng)面愈合、瘢痕等纖維增殖性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。Kawaguchi等報

7、道在培養(yǎng)的彌漫性皮膚硬化癥患者皮膚成纖維細胞,血管緊張素Ⅱ可誘導(dǎo)Ⅰ型原膠原和TGF-β1的產(chǎn)生。AT1受體拮抗劑可抑制血管緊張素Ⅱ的這種作用,AT2受體拮抗劑并不影響血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的原膠原產(chǎn)生。在培養(yǎng)的小鼠皮膚成纖維細胞中,血管緊張素Ⅱ通過AT1和AT2受體從合成和降解2個方面調(diào)節(jié)著皮膚成纖維細胞膠原代謝。在培養(yǎng)的人皮膚成纖維細胞,Tang等報道血管緊張素Ⅱ通過AT1受體介導(dǎo)的AP-1/TGF-β信號通路誘導(dǎo)了成纖維細胞Ⅰ型膠原和TGF-βmRNA和蛋白的表達。Zhang等報道血管緊張素Ⅱ通過AT1受體激

8、活p38MAPK/Smad信號通路誘導(dǎo)了成纖維細胞CTGF和纖維連接蛋白的表達,Ⅰ和Ⅲ原膠原的產(chǎn)生。在培養(yǎng)的人增生性瘢痕成纖維細胞,我們發(fā)現(xiàn)刺激AT1受體可促進膠原合成,刺激AT2受體可抑制膠原合成。血管緊張素Ⅱ通過AT1和AT2受體從正反2個方向調(diào)節(jié)ERK/PI3K/Akt通路的激活。在皮膚組織創(chuàng)傷愈合期間血管緊張素Ⅱ濃度增加。然而它介導(dǎo)的信號機制仍未闡明。為研究皮膚組織血管緊張素Ⅱ的細胞內(nèi)作用，