血管緊張素ii受體在腫瘤血管生成中的作用

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1、血管緊張素II受體在腫瘤血管生成中的作用【關(guān)鍵詞】血管緊張素II受體；血管緊張素II（AngII）；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、腫瘤血管生成（Angiogenesis）　　0引言　　無(wú)論是原發(fā)腫瘤還是轉(zhuǎn)移腫瘤在生長(zhǎng)擴(kuò)散過(guò)程中都依賴血管生成。有大量證據(jù)表明腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散與血管生成密切相關(guān)：①在腫瘤直徑小于2mm時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，原發(fā)腫瘤僅局部浸潤(rùn)，尚不發(fā)生轉(zhuǎn)移，成為所謂的“潛伏期”。只有當(dāng)腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)大于2mm，微血管逐漸形成，腫瘤實(shí)體隨之迅速增大，進(jìn)而發(fā)生擴(kuò)散轉(zhuǎn)移；②腫瘤實(shí)體內(nèi)微血管的數(shù)量與腫瘤轉(zhuǎn)移的潛能成正相關(guān)關(guān)系。③某些

2、血管生成素和生成因子如VEGF、EGF和FGF通過(guò)促進(jìn)血管生長(zhǎng)大大增加腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率；④血管抑制劑能抑制腫瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，但在體外培養(yǎng)時(shí)不能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)?；谝陨鲜聦?shí)，目前研究應(yīng)用血管生成抑制劑以達(dá)到阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移已成為一個(gè)熱點(diǎn)。血管緊張素II（AngII）是一種多功能活性肽，它的一個(gè)重要功能是通過(guò)調(diào)節(jié)血管緊張度來(lái)調(diào)節(jié)血壓和血流量。近年來(lái)國(guó)外許多研究表明血管緊張素II作為一種生長(zhǎng)因子影響腫瘤血管生成，并發(fā)現(xiàn)與AngII特異結(jié)合的血管緊張素II受體在腫瘤的血管生成方面起著重要的作用[1]?！　?血管緊張素II受體分類及分

3、布　　血管緊張素Ⅱ(AngII)受體主要分為AT1和AT2受體兩個(gè)主要類型，隨后又發(fā)現(xiàn)了AT3和AT4受體。目前了解較多的是AT1和AT2受體。AT1亞型又進(jìn)一步分為AT1a和AT1b，兩者有98％的氨基酸同源。AT1a受體占90％左右，對(duì)氯沙坦（Losartan）有很高的親和力，是AngII作用于心血管系統(tǒng)的主要受體亞型，其基因位于3號(hào)常染色體上。AT1b主要位于胎盤、肺和肝臟組織中。人的AT2受體基因位于X染色體，并有92.6％的氨基酸與鼠相同，AT2受體與AT1受體僅32％～35％的氨基酸序列相同，主要集中在跨膜區(qū)域。An

4、gII受體的密度和亞型分布具有組織特異性，AT1受體主要分布于肺、血管平滑肌、肝、腎、腎上腺，而AT2受體主要分布于胚胎組織、腦和生殖器官?！　?腫瘤血管生成的定義和機(jī)制　　2.1腫瘤血管生成定義腫瘤血管生成（Angiogenesis）指腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的微血管持續(xù)、失控性生長(zhǎng)和腫瘤血液循環(huán)建立的過(guò)程，包括毛細(xì)血管基底膜降解，血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖，形成管狀結(jié)構(gòu)，基底膜形成以及血液貫通諸多環(huán)節(jié)。盡管腫瘤細(xì)胞是分化不良的細(xì)胞，腫瘤組織也沒(méi)有有序的結(jié)構(gòu)，但從血管新生的觀點(diǎn)來(lái)說(shuō)，進(jìn)展期的腫瘤應(yīng)該被看作一個(gè)發(fā)育中的器官。血管新生在其過(guò)程中的

5、作用和器官發(fā)生時(shí)同樣重要。如果沒(méi)有充足的血供，缺少生長(zhǎng)所需的氧和其他營(yíng)養(yǎng)成分，原發(fā)腫瘤很難長(zhǎng)大超過(guò)1～2mm3。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移都必須有腫瘤血管形成?！　?.2腫瘤血管生成機(jī)制腫瘤的大小和發(fā)生部位不同，其新生血管的生成機(jī)制有所不同。①血管共選擇（Vesselcooption）：血管共選擇理論認(rèn)為，腫瘤的最初生長(zhǎng)依賴于周圍原有血管系統(tǒng)獲得血供，當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)超過(guò)了1～2mm3時(shí)，既存的血供不足以滿足腫瘤生長(zhǎng)的需要，導(dǎo)致缺氧。缺氧刺激血管分支的產(chǎn)生，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)部新的血管生成，這已在腫瘤細(xì)胞的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫阶C實(shí)。該現(xiàn)象同樣也存在于

6、腫瘤細(xì)胞的淋巴管道轉(zhuǎn)移及生長(zhǎng)過(guò)程中。②血管發(fā)生(Vasculogenesis)：胚胎血管生成學(xué)說(shuō)表明，造血干細(xì)胞沿血管排列發(fā)展為血島，血島中心的細(xì)胞發(fā)育為血細(xì)胞，而血島周圍的細(xì)胞發(fā)展為內(nèi)皮細(xì)胞。近期的腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型證明了類似的過(guò)程，即骨髓中的造血干細(xì)胞通過(guò)循環(huán)、積聚、融合形成新血管。血管發(fā)生對(duì)人類腫瘤的作用還不清楚,多數(shù)學(xué)者對(duì)此機(jī)制是否可以作為腫瘤治療的靶目標(biāo)尚持保留態(tài)度。③血管生成激動(dòng)劑(Angiogenesisstimuli)：血管生成的促進(jìn)和抑制因素間的平衡遭到破壞時(shí)，將誘導(dǎo)血管生成的發(fā)生。缺氧(低氧分壓)、癌基因激活、

7、腫瘤抑癌基因失活等因素可以導(dǎo)致腫瘤狀態(tài)的失衡。對(duì)于人類腫瘤，促進(jìn)和抑制因素兩種機(jī)制都在血管新生過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。④缺氧(Hypoxia)：腫瘤生長(zhǎng)依靠鄰近血管，最終獲得氧供，直到超過(guò)一定體積發(fā)生缺氧為止。繼發(fā)缺氧可上調(diào)一系列促血管新生因子的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)腫瘤血管新生的發(fā)生，如DNA轉(zhuǎn)錄及穩(wěn)定mRNA。缺氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子HIF1a可繼發(fā)調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄，這些因子是內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的高度特異性因子，其中包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）和腫瘤壞死因子（TNF）。而VEGF

8、和bFGF被認(rèn)為是血管新生過(guò)程的最重要介質(zhì)。VEGF(VEGFA)可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)新形成的血管內(nèi)皮細(xì)胞的存活，并增加血管的滲透性。因此VEGF可以誘導(dǎo)纖維膠原的產(chǎn)生，支持血管外內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，這可導(dǎo)致腫瘤的繼發(fā)缺氧，缺氧反過(guò)來(lái)進(jìn)一步誘導(dǎo)VEGF