β淀粉樣多肽細(xì)胞毒性作用的研究進(jìn)展

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1、235首抑郁情緒治療方劑的用藥組方規(guī)律分析作者：包祖曉田青高新彥陳寶君鐘宇峰李黎【摘要】?［目的］分析抑郁情緒的用藥組方規(guī)律，探討抑郁情緒的病機(jī)和治法特點(diǎn)。［方法］在運(yùn)用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)技術(shù)處理《中醫(yī)方劑大辭典》中235首抑郁情緒治療方劑的基礎(chǔ)上，進(jìn)行藥物分類、使用頻次、藥性及各種治法的使用頻次、配伍頻次分析。［結(jié)果］抑郁情緒的用藥可分為辨病用藥和辨證用藥，辨證用藥以益氣藥和補(bǔ)陽藥關(guān)的大腦皮層中出現(xiàn)老年斑(SP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)及神經(jīng)元的缺失。β淀粉樣蛋白(Aβ)積聚形成的絲鱗狀沉淀是SP的重要組成成分〔1，2〕盈，在AD的發(fā)病中起著相

2、當(dāng)重要的作用。手Aβ的生成和代謝Aβ是由β前體蛋白何(APP)通過蛋白酶解途徑裂解成長度茴為39～43個(gè)氨基酸的片段，APP基宕因位于第21號(hào)染色體上。APP是一個(gè)窟110～135kD的跨膜蛋白,其細(xì)胞蒺外側(cè)N末端很長，細(xì)胞內(nèi)C末端則很短,舛兩個(gè)N糖基化位點(diǎn)位于細(xì)胞膜外。AP厚P至少有3種蛋白酶解途徑〔3，4〕:巽①α分泌途徑。在α分泌酶的作用下,水芄解Aβ的lys16leu17位肽鍵柢,生成的兩個(gè)片段均不沉積,稱為非淀粉痧樣肽源性途徑或結(jié)構(gòu)性分泌,這是APP咸加工的主要途徑;②β分泌途徑。指在β茬分泌酶的作用下，APP的第6

3、71和6墨14/1472殘基間的肽鍵斷裂,它產(chǎn)生Aβ的N州端;③γ分泌途徑。γ分泌酶切割A(yù)β3違9～44之間的肽鍵,生成完整的Aβ。浞在某些病理?xiàng)l件下,如APP基因突變，ㄗAPP主要經(jīng)β和γ分泌途徑,產(chǎn)生過多的Aβ,導(dǎo)致AD發(fā)病。Aβ由39～43個(gè)氨基酸殘基組成,分子量在4kD左醐右。Aβ的2/3左右的序列位于APP的N末端,1/3左右的序列位于APP拎的跨膜結(jié)構(gòu)域。Aβ在N端被修飾,改變叔其表面電荷增強(qiáng)了疏水性,形成絲狀沉淀笤，促進(jìn)Aβ聚集和神經(jīng)毒性的產(chǎn)生。此外犖，家族遺傳性AD與3個(gè)不同的基因突變涑相關(guān)〔5，6〕：APP

4、基因、早老素(李presenilin，PS)基因1及外PS基因2，細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果顯示上述基因突變蛋白產(chǎn)物加速絲狀A(yù)β的生成。A疾β的生物學(xué)特性Aβ在正常老年人腦組織中也存在,是機(jī)體細(xì)胞如神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)穰細(xì)胞正常代謝的產(chǎn)物,Savory等〔蜂7，8〕研究表明可溶性Aβ單體是一種抑天然的抗氧化劑，可以保護(hù)腦細(xì)胞，抑制滂氧化應(yīng)激;Aβ在水溶液中以α螺旋、隨蕖機(jī)螺旋和β片層結(jié)構(gòu)三種形式混合存在。其中β片層結(jié)構(gòu)可促進(jìn)Aβ單體聚集，形成淀粉斑塊;β片層結(jié)構(gòu)形成抑制物可以隍抑制Aβ的聚集并分解Aβ聚合物，從而嗲阻止Aβ對培養(yǎng)神經(jīng)元的毒性作

5、用。β片瞰層結(jié)構(gòu)的生成數(shù)量具有溫度、時(shí)間和濃度依賴性，溫度升高、放置時(shí)間延長和Aβ料濃度增加均可以促進(jìn)β片層結(jié)構(gòu)形成。在筌環(huán)境溶液的pH值為4～7時(shí)，β片層結(jié)殂構(gòu)最易生成。另外，溶液中的β螺旋在一黯14/14定條件下也可以形成β片層結(jié)構(gòu)。某些金羈屬離子，如Zn2+，可以加速Aβ聚集ρ和沉積。當(dāng)APP基因發(fā)生突變或環(huán)境因紳素、代謝因素作用，引起Aβ表達(dá)增加，紓在杏仁核、海馬及新皮質(zhì)等部位的濃度增高，作用時(shí)間延長，以及局部體液異常，淇從而導(dǎo)致β片層結(jié)構(gòu)生成，促進(jìn)Aβ聚集氖，沉積在這些區(qū)域。2Aβ的毒性作用Aβ與氧化應(yīng)激及一氧化氮在

6、AD的形成的過程中,氧化應(yīng)激起著非常重要的作用箱。在腦內(nèi),自由基的產(chǎn)生和消除的速率維滏持著一種動(dòng)態(tài)平衡,當(dāng)Aβ堆積時(shí),這種兢平衡被打破。Aβ可以看作是氧化應(yīng)激與煅AD腦細(xì)胞死亡之間的偶聯(lián)分子。Aβ通仝過多種途徑誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。Stadel嫖mann等〔9〕研究報(bào)道Aβ?lián)p傷了線胤粒體氧化還原活性，增加了活性氧(ROS)的堆積?？寡趸瘎┛梢砸种艫β介導(dǎo)嗖的氧化應(yīng)激反應(yīng)〔10〕。Aβ本身可作嚨為氧自由基供體，產(chǎn)生ROS，這些產(chǎn)物┓可破壞細(xì)胞膜，促使脂質(zhì)過氧化，損傷膜曷蛋白。Aβ還可通過與特異的受體結(jié)合激多活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子，同時(shí)

7、誘發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生自由基，加劇氧化應(yīng)激。V崎odovotz和Hashimoto等泥〔11，12〕研究表明一氧化氮合酶(箱NOS)合成的一氧化氮(NO)參與A雍D的發(fā)病過程。絲狀的Aβ沉淀與AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元的缺失關(guān)系密切，病理學(xué)和店生物化學(xué)研究證明絲狀的Aβ誘導(dǎo)產(chǎn)生的鍇NOS具有神經(jīng)毒性。在AD患者腦內(nèi)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)中含有誘導(dǎo)型NOS。N情OS抑制劑可以阻止家族性ADPS1基苘14/14因的突變〔11，13〕。從而推測，R溲OS與NO可能是Aβ誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞死亡的重要介導(dǎo)物質(zhì)。但是ROS和(或)NO的靶分子尚未明確。A

8、β與ASK荏1JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激A幃SK1JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是一個(gè)重要∈的凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。Kadowaki桐等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)等以絲裂原活化蛋白煩激酶激酶激酶途徑(mammalian練mitogenactivatedpr碾otEi