β淀粉樣多肽細胞毒性作用的研究進展

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1、β淀粉樣多肽細胞毒性作用的研究進展【關(guān)鍵詞】β淀粉樣多肽;阿爾茨海默病;炎癥;細胞凋亡阿爾茨海默病(AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性、退變性疾病，是老年性癡呆中最常見的類型，臨床表現(xiàn)為進行性癡呆，記憶、理解、判斷等認知功能障礙，嚴(yán)重影響著老年人的生存質(zhì)量。AD無論是家族性的，還是散發(fā)性的，目前為止對其發(fā)病機制尚不清楚?！　?β淀粉樣多肽的生物學(xué)作用　　AD病理學(xué)特征是：與學(xué)習(xí)、記憶相關(guān)的大腦皮層中出現(xiàn)老年斑(SP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)及神經(jīng)元的缺失。β淀粉樣蛋白(Aβ)積聚形成的絲狀沉淀是SP的重要組成成分〔1

2、，2〕，在AD的發(fā)病中起著相當(dāng)重要的作用?！　?.1Aβ的生成和代謝Aβ是由β前體蛋白(APP)通過蛋白酶解途徑裂解成長度為39～43個氨基酸的片段，APP基因位于第21號染色體上。APP是一個110～135kD的跨膜蛋白,其細胞外側(cè)N末端很長，細胞內(nèi)C末端則很短,兩個N糖基化位點位于細胞膜外。APP至少有3種蛋白酶解途徑〔3，4〕:①α分泌途徑。在α分泌酶的作用下,水解Aβ的lys16leu17位肽鍵,生成的兩個片段均不沉積,稱為非淀粉樣肽源性途徑或結(jié)構(gòu)性分泌,這是APP加工的主要途徑;②β分泌途

3、徑。指在β分泌酶的作用下，APP的第671和672殘基間的肽鍵斷裂,它產(chǎn)生Aβ的N端;③γ分泌途徑。γ分泌酶切割A(yù)β39～44之間的肽鍵,生成完整的Aβ。在某些病理條件下,如APP基因突變，APP主要經(jīng)β和γ分泌途徑,產(chǎn)生過多的Aβ,導(dǎo)致AD發(fā)病。Aβ由39～43個氨基酸殘基組成,分子量在4kD左右。Aβ的2/3左右的序列位于APP的N末端,1/3左右的序列位于APP的跨膜結(jié)構(gòu)域。Aβ在N端被修飾,改變其表面電荷增強了疏水性,形成絲狀沉淀，促進Aβ聚集和神經(jīng)毒性的產(chǎn)生。此外，家族遺傳性AD與3個不同的基

4、因突變相關(guān)〔5，6〕：APP基因、早老素(presenilin，PS)基因1及PS基因2，細胞培養(yǎng)結(jié)果顯示上述基因突變蛋白產(chǎn)物加速絲狀A(yù)β的生成?！　?.2Aβ的生物學(xué)特性Aβ在正常老年人腦組織中也存在,是機體細胞如神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞正常代謝的產(chǎn)物,Savory等〔7，8〕研究表明可溶性Aβ單體是一種天然的抗氧化劑，可以保護腦細胞，抑制氧化應(yīng)激;Aβ在水溶液中以α螺旋、隨機螺旋和β片層結(jié)構(gòu)三種形式混合存在。其中β片層結(jié)構(gòu)可促進Aβ單體聚集，形成淀粉斑塊;β片層結(jié)構(gòu)形成抑制物可以抑制Aβ的聚集并分解Aβ聚

5、合物，從而阻止Aβ對培養(yǎng)神經(jīng)元的毒性作用。β片層結(jié)構(gòu)的生成數(shù)量具有溫度、時間和濃度依賴性，溫度升高、放置時間延長和Aβ濃度增加均可以促進β片層結(jié)構(gòu)形成。在環(huán)境溶液的pH值為4～7時，β片層結(jié)構(gòu)最易生成。另外，溶液中的β螺旋在一定條件下也可以形成β片層結(jié)構(gòu)。某些金屬離子，如Zn2+，可以加速Aβ聚集和沉積。當(dāng)APP基因發(fā)生突變或環(huán)境因素、代謝因素作用，引起Aβ表達增加，在杏仁核、海馬及新皮質(zhì)等部位的濃度增高，作用時間延長，以及局部體液異常，從而導(dǎo)致β片層結(jié)構(gòu)生成，促進Aβ聚集，沉積在這些區(qū)域。　　2Aβ的

6、毒性作用　　2.1Aβ與氧化應(yīng)激及一氧化氮在AD的形成的過程中,氧化應(yīng)激起著非常重要的作用。在腦內(nèi),自由基的產(chǎn)生和消除的速率維持著一種動態(tài)平衡,當(dāng)Aβ堆積時,這種平衡被打破。Aβ可以看作是氧化應(yīng)激與AD腦細胞死亡之間的偶聯(lián)分子。Aβ通過多種途徑誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。Stadelmann等〔9〕研究報道Aβ?lián)p傷了線粒體氧化還原活性，增加了活性氧(ROS)的堆積?？寡趸瘎┛梢砸种艫β介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)〔10〕。Aβ本身可作為氧自由基供體，產(chǎn)生ROS，這些產(chǎn)物可破壞細胞膜，促使脂質(zhì)過氧化，損傷膜蛋白。Aβ還可通過與特

7、異的受體結(jié)合激活小膠質(zhì)細胞釋放炎癥因子，同時誘發(fā)小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生自由基，加劇氧化應(yīng)激。Vodovotz和Hashimoto等〔11，12〕研究表明一氧化氮合酶(NOS)合成的一氧化氮(NO)參與AD的發(fā)病過程。絲狀的Aβ沉淀與AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元的缺失關(guān)系密切，病理學(xué)和生物化學(xué)研究證明絲狀的Aβ誘導(dǎo)產(chǎn)生的NOS具有神經(jīng)毒性。在AD患者腦內(nèi)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)中含有誘導(dǎo)型NOS。NOS抑制劑可以阻止家族性ADPS1基因的突變〔11，13〕。從而推測，ROS與NO可能是Aβ誘導(dǎo)神經(jīng)元細胞死亡的重要介導(dǎo)物質(zhì)。但是RO

8、S和(或)NO的靶分子尚未明確。　　2.2Aβ與ASK1JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激ASK1JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是一個重要的凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。KadoammalianmitogenactivatedprotEinkinasekinasekinase，MAPKKK)為特征的細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶1(ASK1)途徑包含IRE1TRAF2ASK1級聯(lián)反應(yīng)最終激活了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑的激酶(cJunNH2terminalkinase;JNK