手性藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則

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1、2一、概述三維結(jié)構(gòu)的物體所具有的與其鏡像的平面形狀完全一致，但在三維空間中不能完全重疊的性質(zhì)，正如人的左右手之間的關(guān)系，稱之為手性，具有手性的化合物即稱為手性化合物。手性是自然界的一種基本屬性，組成生物體的很多基本結(jié)構(gòu)單元都具有手性，如組成蛋白質(zhì)的手性氨基酸除少數(shù)例外，大都是L-氨基酸；組成多糖和核酸的天然單糖也大都是D構(gòu)型。作為調(diào)節(jié)人類的相關(guān)生命活動而起到治療等作用的藥物，如果在參與體內(nèi)生理過程時涉及到手性分子或手性環(huán)境，則不同的立體異構(gòu)體所產(chǎn)生的藥理效應(yīng)就可能不同。手性化合物除了通常所說的含手性中心的化合物外，還包括含有手性軸、手性平面、螺旋

2、手性等因素的化合物。在本指導(dǎo)原則中所指的手性藥物主要是指含手性中心的化合物，其它類型的手性藥物研發(fā)也可參考本指導(dǎo)原則的基本要求。手性藥物是指分子中含有手性中心（也叫不對稱中心）的藥物，它包括單一的立體異構(gòu)體、兩個以上（含兩個）立體異構(gòu)體的不等量的混合物以及外消旋體。不同構(gòu)型的立體異構(gòu)體的藥理作用也可能不同，大致可分為以下幾種情況【1】：（1）藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個對映體產(chǎn)生。如S-萘普生的鎮(zhèn)痛作用比其R異構(gòu)體強35倍。（2）兩個對映體具有完全相反的藥理作用。如新型苯哌啶類鎮(zhèn)痛藥-哌西那朵的右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動劑，而其左旋體則為

3、阿片受體的拮抗劑。（3）一個對映體有嚴重的毒副作用。如驅(qū)蟲藥四咪唑的嘔吐副作用即由其右旋體產(chǎn)生。（4）兩個對映體的藥理作用不同，但合并用藥有利。如降壓藥-萘必洛爾的右旋體為β-受體阻滯劑，而左旋體能降低外周血管的阻力，并對心臟有保護作用；抗高血壓藥物茚達立酮【2】的R異構(gòu)體具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S異構(gòu)體卻有促進尿酸排泄的作用，可有效降低R異構(gòu)體的副作用，兩者合用有利。進一步的研究表明，S與R異構(gòu)體的比例為1:4或1:8時治療效果最好。（5）兩個對映體具有完全相同的藥理作用【3】。如普羅帕酮的兩個對映體即具有相同的抗心率失常作用

4、。正是由于手性藥物的不同立體異構(gòu)體在藥效、藥代及毒理等方面都可能存在差異，美國FDA在其關(guān)于開發(fā)立體異構(gòu)體新藥的政策【4】中要求在對手性藥物進行藥理毒理研究時，應(yīng)分別獲得該藥物的立體異構(gòu)體，進行必要的比較研究，以確定擬進一步開發(fā)的藥物。所以手性藥物藥學(xué)研究的主要任務(wù)就是為藥物的篩選與進一步研究提供足夠數(shù)量與純度的立體異構(gòu)體。本指導(dǎo)原則是在一般化學(xué)藥物藥學(xué)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，充分考慮手性藥物的特殊性而起草的，其目的是為手性藥物的藥學(xué)研究提供一般性的指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則中所涉及的手性藥物主要針對單一的立體異構(gòu)體、兩個以上（含兩個）立體異構(gòu)體組成的不

5、等量混合物。由于手性藥物的研發(fā)是一項探索性很強的工作，情況也比較復(fù)雜，所以在使用本指導(dǎo)原則時，還應(yīng)具體問題具體分析，在遵循藥物研發(fā)的自身規(guī)律以及手性藥物一般要求的基礎(chǔ)上，根據(jù)所研制藥物的特點，進行針對性的研究。如采用本指導(dǎo)原則以外的研究手段與方法，則該方法或手段的科學(xué)性和可行性必須經(jīng)過必要的驗證。二、手性藥物藥學(xué)研究的基本思路手性藥物藥學(xué)研究的基本思路為：除了要遵循已有的各項藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則外，還需要針對手性藥物的特點進行研究。各項研究的具體要求如下：在原料藥制備工藝研究時應(yīng)根據(jù)手性中心的引入方式，采取有效的過程控制手段，嚴格控制產(chǎn)品的光學(xué)純

6、度；在結(jié)構(gòu)確證時，需根據(jù)化合物本身的結(jié)構(gòu)特點，并結(jié)合其制備工藝、結(jié)構(gòu)確證用對照品及文獻數(shù)據(jù)等已有的研究基礎(chǔ)，選擇適宜的方式來證明該藥物的立體構(gòu)型；在選擇制劑的劑型、處方與工藝時，應(yīng)注意保證手性藥物立體構(gòu)型保持4不變，不產(chǎn)生外消旋化；質(zhì)量研究時應(yīng)結(jié)合制備工藝確定需研究控制的立體異構(gòu)體雜質(zhì)，并注意驗證各手性分析方法的立體專屬性，在制訂質(zhì)量標(biāo)準時綜合各方面的研究數(shù)據(jù)，合理有效地監(jiān)控產(chǎn)品的光學(xué)特性與光學(xué)純度；在穩(wěn)定性研究時，應(yīng)設(shè)立靈敏、立體專屬性的光學(xué)純度檢測指標(biāo)，以監(jiān)測立體構(gòu)型的穩(wěn)定性。各項藥學(xué)研究之間也是緊密聯(lián)系、相互印證的，需要隨時參考其它研究的結(jié)

7、果，才能使整個藥學(xué)研究工作更為全面與準確。下面分別論述各藥學(xué)研究間的關(guān)系：（一）結(jié)構(gòu)確證研究與原料藥制備工藝間的關(guān)系對于通過化學(xué)合成制備的手性藥物來說，在確證其立體構(gòu)型時，應(yīng)充分利用從制備工藝中所獲取的信息，為結(jié)構(gòu)確證提供必要線索，從而使結(jié)構(gòu)確證研究更容易進行。當(dāng)原料藥中的某一個手性中心是從起始原料或試劑中引入的，并且在后續(xù)的反應(yīng)過程中，該手性中心并未受到影響，或?qū)ζ涞挠绊懯敲鞔_而定量發(fā)生的，此時，如果該起始原料或試劑的立體結(jié)構(gòu)是已知的，根據(jù)已知的原材料立體結(jié)構(gòu)及相關(guān)的制備工藝，通過經(jīng)典的化學(xué)相關(guān)法即可確證原料藥中該手性中心的立體構(gòu)型。在鑒定立體

8、異構(gòu)體雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)時，也可以結(jié)合制備工藝中各步反應(yīng)的機理與可能的副反應(yīng)來綜合分析，確定雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)范圍后，再選擇一些針對性強的結(jié)構(gòu)確證方