手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

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1、2006.01征求意見稿手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）手性藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的內(nèi)容模塊1、概述部分：手性研究很重要2、合成部分：手性原料藥合成過程中手性中心的引入方式及其與其他研究間的關(guān)聯(lián)度3、分析部分：手性藥物結(jié)構(gòu)確證及建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、制劑部分：處方篩選和確定過程中，如何避免手性構(gòu)型發(fā)生變化一、概述部分（概念和重要性）1、概念：三維結(jié)構(gòu)的物體所具有的與其鏡像的平面形狀完全一致，但在三維空間中不能完全重疊的性質(zhì)，正如人的左右手之間的關(guān)系，稱之為手性，具有手性的化合物即稱為手性化合物手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則?手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則2、重要

2、性：1、藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個對映體產(chǎn)生。如S-萘普生的鎮(zhèn)痛作用比其R異構(gòu)體強(qiáng)35倍2、兩個對映體具有完全相反的藥理作用。如新型苯哌啶類鎮(zhèn)痛藥-哌西那朵的右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動劑，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑。3、一個對映體有嚴(yán)重的毒副作用。如驅(qū)蟲藥四咪唑的嘔吐副作用即由其右旋體產(chǎn)生。4、兩個對映體的藥理作用不同，但合并用藥有利。5、兩個對映體具有完全相同的藥理作用。如普羅帕酮的兩個對映體即具有相同的抗心率失常作用?手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則結(jié)論：具有手性中心的藥物，不進(jìn)行手性研究是不行的。手性藥物藥學(xué)研究的基本思路手性藥物藥學(xué)研究的

3、基本思路為：除了要遵循已有的各項藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則外，還需要針對手性藥物的特點進(jìn)行研究。結(jié)構(gòu)確證研究與原料藥制備工藝間的關(guān)系對于通過化學(xué)合成制備的手性藥物來說，在確證其立體構(gòu)型時，應(yīng)充分利用從制備工藝中所獲取的信息，為結(jié)構(gòu)確證提供必要線索，從而使結(jié)構(gòu)確證研究更容易進(jìn)行。在鑒定立體異構(gòu)體雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)時，也可以結(jié)合制備工藝中各步反應(yīng)的機(jī)理與可能的副反應(yīng)來綜合分析，確定雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)范圍后，再選擇一些針對性強(qiáng)的結(jié)構(gòu)確證方法加以驗證，以減少雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證研究的工作量，降低其難度手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂與其它研究間的關(guān)系1.與制備工藝間的關(guān)系質(zhì)量

4、研究時應(yīng)結(jié)合制備工藝，分析工藝中可能產(chǎn)生的手性雜質(zhì)，確定須在質(zhì)量研究中分析檢測的目標(biāo)雜質(zhì)，然后根據(jù)這些雜質(zhì)是屬于非對映異構(gòu)體還是對映異構(gòu)體，選取合適的分析方法，并且有針對性的進(jìn)行這些雜質(zhì)的檢測方法的驗證工作2.與穩(wěn)定性研究間的關(guān)系質(zhì)量研究應(yīng)對穩(wěn)定性研究中采用的手性分析方法進(jìn)行全面的驗證工作，以保證分析方法的立體專屬性。其次，根據(jù)穩(wěn)定性研究中手性雜質(zhì)的變化情況，判斷手性藥物的立體構(gòu)型在各種環(huán)境因素的影響下，以及放置過程中是否穩(wěn)定，是否有外消旋化現(xiàn)象的產(chǎn)生，從而確定是否需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制這些手性雜質(zhì)。手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則三、原料藥的制備手性藥物作為一類

5、特殊的化學(xué)藥物，對其制備工藝的研究首先需要遵循化學(xué)藥物制備工藝研究的指導(dǎo)原則，然后才能考慮其特殊性。在進(jìn)行制備工藝研究時，手性藥物的一個特殊點即在于：在研究與制備過程中需要隨時關(guān)注手性中心的變化，并控制其光學(xué)純度。（一）、直接從起始原料或試劑中引入終產(chǎn)品的光學(xué)純度主要取決于以下兩個方面：起始原料或試劑的光學(xué)純度；后續(xù)反應(yīng)過程是否會影響到已有的手性中心，從而產(chǎn)生外消旋化的可能性及程度。在進(jìn)行工藝研究時，對引入手性中心后的每步反應(yīng)的中間體中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行檢測。如沒有發(fā)生外消旋化，則只需根據(jù)工藝優(yōu)化與驗證的結(jié)果，在制備工藝中嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)即可；如可能

6、會發(fā)生部分外消旋化，則除了需嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)外，還需采用可靠的指標(biāo)對中間體的光學(xué)純度進(jìn)行控制，即對該步反應(yīng)中間體中的立體異構(gòu)手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（二）通過不對稱合成1、首先應(yīng)盡可能查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料，充分了解所用不對稱合成反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、立體選擇性等，以選取合適的反應(yīng)2、在工藝研究中應(yīng)對該步不對稱反應(yīng)的工藝操作參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化，對產(chǎn)物的立體異構(gòu)體進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測，確定反應(yīng)的工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度控制指標(biāo)3、引入手性中心后，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)時仍可能產(chǎn)生外消旋化，故同樣需要根據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控的難度分別采用不同的過程控制方式，來綜合控制終產(chǎn)品的光

7、學(xué)純度。手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（二）通過不對稱合成1、首先應(yīng)盡可能查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料，充分了解所用不對稱合成反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、立體選擇性等，以選取合適的反應(yīng)2、在工藝研究中應(yīng)對該步不對稱反應(yīng)的工藝操作參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化，對產(chǎn)物的立體異構(gòu)體進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測，確定反應(yīng)的工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度控制指標(biāo)3、引入手性中心后，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)時仍可能產(chǎn)生外消旋化，故同樣需要根據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控的難度分別采用不同的過程控制方式，來綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度。手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（三）消旋體的拆分采用手性拆分試劑與外消旋的中間體或終產(chǎn)品反應(yīng)生成非對映異構(gòu)體，分離

8、純化得到所需的非對映異構(gòu)體，再去掉手性拆分試劑，從而得到所需的手性