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1、VEGF相關(guān)抗腫瘤治療的研究現(xiàn)狀?454?VEGF相關(guān)抗腫瘤治療的研究現(xiàn)狀李國(guó)棟,房學(xué)東(吉林大學(xué)第二醫(yī)院基本外科,吉林長(zhǎng)春i3(t{)41)林醫(yī)學(xué)2006年5月第27卷第j期【關(guān)鍵詞】VEGF;抗腫瘤治療;研究現(xiàn)狀中圖分類號(hào):R730.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1004—0412(2006)05—454—04血管生成(angiogenesis)是指新血管形成(bloodvesselfor一轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforminggrowthfactor),腫瘤壞死因子(tu—marion),生理性過(guò)程(如:傷口愈合)和病理性過(guò)程(
2、如:動(dòng)脈硬化,腫瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)移)均與此有關(guān).腫瘤生長(zhǎng)依賴于血管生成,腫瘤的血管生成是指血管從周圍組織向?qū)嶓w瘤生長(zhǎng),這是腫瘤釋放某些化學(xué)物質(zhì)引起的.腫瘤細(xì)胞在缺氧誘導(dǎo)下生成血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是腫瘤血管生成的首要刺激因子.本文指的是VEGF家族中的VEGF—A.而對(duì)VEGF—C與VEGF-D及其受體VEG—FR3與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系以及相對(duì)應(yīng)的抗腫瘤研究未加以詳述.血管生成過(guò)程可以由體內(nèi)多種特定的化學(xué)物質(zhì)所調(diào)控,其中一些促使受損血管細(xì)胞修復(fù)或形成新
3、的血管,另外一些稱為血管生成抑制因子的則促使上述活動(dòng)停止.血管生成在腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散中起到了重要作用.新生血管為腫瘤細(xì)胞提供氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì).促使癌細(xì)胞生長(zhǎng).侵襲周圍組織.向身體其他部位播散并形成新生癌灶.由于實(shí)體腫瘤離開新生血管的支持不能生長(zhǎng)或播散.所以通過(guò)抑制血管生成的途徑進(jìn)行抗腫瘤治療成為新興的腫瘤治療途徑.l腫瘤,VEGF與血管生成Angiogenesis相互之間的關(guān)系腫瘤生長(zhǎng)離不開血管生成.當(dāng)腫瘤達(dá)到一定體積就要依賴于腫瘤細(xì)胞分泌的血管生成因子誘導(dǎo)血管生成來(lái)支持腫瘤進(jìn)一步發(fā)展和轉(zhuǎn)移….血管生成是腫瘤新血管形成的必需機(jī)制,血管
4、生成包括多個(gè)步驟.首先已存在的小血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活.降解細(xì)胞外基質(zhì).然后通過(guò)基質(zhì)遷移,增殖,新生的內(nèi)皮細(xì)胞組成中空的管道.并最終融合形成新的毛細(xì)血管.這種血管生成機(jī)制適用于實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移.它是目前抗血管生成腫瘤治療的研究重點(diǎn).血管生成的正負(fù)調(diào)節(jié)因子處于動(dòng)態(tài)的平衡中.當(dāng)促血管生成和抑制血管生成的因子的平衡被打破時(shí)就發(fā)生了血管生成.在腫瘤組織中.低氧或基因改變都可打破這種平衡,基因改變包括癌基因激活及抑癌基因的失活.在體外培養(yǎng)中這些機(jī)制可以分別獨(dú)立起作用.在體內(nèi)腫瘤中多種機(jī)制可以聯(lián)合起作用.在血管生成過(guò)程中,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是作
5、用最強(qiáng)的因子之一.研究腫瘤與血管生成的關(guān)系,必須把腫瘤與VEGF的關(guān)系放在重要地位搞清楚.VEGF同型二聚體是通過(guò)與其內(nèi)皮細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體結(jié)合起作用的.主要受體有兩種fit-1/VEGFR一1和KDR/ilk-1/VEGFR-2.即VEGFR一1和VEG—FR一2.VEGF165可與以上兩種受體結(jié)合,而VEGF121僅選擇性與VEGFR一2結(jié)合.1.1低氧誘因:腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中從現(xiàn)有血管中攝取氧,當(dāng)對(duì)氧的需求超過(guò)氧供時(shí)就產(chǎn)生了低氧狀態(tài).低氧隨后通過(guò)低氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子(hypoxia-inducedtranscriptionfa
6、ctor,HIF1a)增加一系列對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞高度特異性的促血管生成因子的轉(zhuǎn)錄及其mR—NA的穩(wěn)定性,這些因子包括VEGF,成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF,inornecrosisfactor).VEGF和FGF被認(rèn)為是腫瘤血管生成作用巾最重要的因子.VEGF(VEGF-A)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖
7、8].促使新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞成活[9.-it】.并且增加血管通透性.新生血管使腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng).腫瘤生長(zhǎng)反過(guò)來(lái)促使VEGF產(chǎn)量增加.1.2癌基因和抑癌基因變化誘因:在許多腫瘤中.血管生成不是由低氧而是由基因突變導(dǎo)致的.抑癌基因的功能缺失(例如VHL,p
8、53)或者癌基因的激活(例如ras,HER2/erbB2(neu)和src)都可導(dǎo)致VEGF表達(dá)和分泌增加".某些基因的變化還可引起細(xì)胞表面受體表達(dá)的變化,例如ras癌基因激活除可增加VEGF表達(dá)外,還可上調(diào)皮膚鱗癌細(xì)胞的上皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor.EGFR)的表達(dá)".2通過(guò)抑制VEGF血管生成作用治療腫瘤的生物學(xué)途徑正常組織的血管無(wú)法支持直徑超過(guò)2mm腫瘤的生長(zhǎng)需要.腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)就需要新血管生成進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)供應(yīng).腫瘤組織的生長(zhǎng),侵襲,轉(zhuǎn)移都需要新血管生成.通常情況下.成人的內(nèi)皮細(xì)胞除
9、在月經(jīng)周期中都是靜止不動(dòng)的【1.而且腫瘤的血管生成過(guò)程是通過(guò)細(xì)胞表面受體和細(xì)胞外因子調(diào)節(jié)完成的.這就使針對(duì)腫瘤血管生成的治療變得非常有利.藥物可以不經(jīng)過(guò)細(xì)胞攝取吸收就影響血管生成過(guò)程.VEGF和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)血管生成具有對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞高度特異性
