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1、抗腫瘤新生血管生成治療的研究現(xiàn)狀楊帆張幸平(通訊作者)(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科400016)【摘要】腫瘤新生血管生成是惡性腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。大量研究表明抑制腫瘤血管生成通路中的一些關(guān)鍵因子或受體，可以有效地抑制腫瘤牛.長(zhǎng)。目前抗腫瘤新生血管生成治療已成為惡性腫瘤綜合治療中的重要方法之一?！娟P(guān)鍵詞】腫瘤抗血管生成治療血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子【中圖分類號(hào)】R73-3【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2095-1752(2014)02-0063-02刖目腫瘤新牛.血管牛.成是指在腫瘤組織中，血管內(nèi)皮細(xì)胞在相關(guān)刺激血管生成信號(hào)的作用下由相對(duì)靜
2、止轉(zhuǎn)為快速生長(zhǎng)，在已存在的血管組織中產(chǎn)生新生血管的過程，是腫瘤生長(zhǎng)的重要前提［1］。腫瘤新生血管的生成滿足了腫瘤組織進(jìn)一步生長(zhǎng)代謝的需要，使腫瘤細(xì)胞不斷分裂增殖，并成為腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要路徑［2,3］。Folkman教授于1971年首次提出了腫瘤的生長(zhǎng)需要新生血管形成［4］。血管牛.成抑制劑是通過抑制促血管牛.成的牛.長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體及下游信號(hào)通路等抑制新牛.血管牛.成，從而抑制腫瘤的牛.忪和轉(zhuǎn)移的發(fā)生?？鼓[瘤新生血管生成治療已成為惡性腫瘤綜合治療中的重要方法之一，木文就目前在臨床上用的血管生成抑制劑的研究現(xiàn)狀做一綜述。
3、一、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF)是腫瘤來源的重要的促血管牛.成因子，不僅由腫瘤細(xì)胞分泌，也可由腫瘤相關(guān)的間質(zhì)細(xì)胞分泌，只有刺激血管牛.成、血管發(fā)牛.、炎癥形成和增加血管滲透性等作用［3］。腫瘤新生血管為腫瘤的生長(zhǎng)和腫瘤細(xì)胞的播散提供所需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)［3］。第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的血管生成抑制劑——W伐單抗（Bevacizumab）是針對(duì)VEGF的人源化單克隆抗體，通過抑制VEGF與蘇受體間的相互作用以及下游通路的激活，抑制新生血管生成［5】。在結(jié)腸癌的早
4、期臨床研宄中，Herbert等［5】采用W伐單抗聯(lián)合IFL方案（伊立替康、5-FU和亞葉酸鈣）化療與單用IFL方案化療比較，結(jié)果表明W伐單抗組與對(duì)照組相比，中位無(wú)進(jìn)展生存吋間（Progression-FreeSurvival,PFS）分別為10.6與6.2個(gè)月（P<0.001）,中位總生存吋間（OverallSurvival,OS）分別為20.3與15.6個(gè)月（P<0.001），W伐單抗組均明顯優(yōu)于對(duì)照組。除了成功應(yīng)用于結(jié)直腸癌的治療外，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)貝伐單抗用于治療非小細(xì)胞肺癌、腎癌、乳腺癌和腦膠質(zhì)瘤。近期兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)
5、（GOG218、ICON7）顯示W(wǎng)伐單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑方案化療延長(zhǎng)了卵巢癌患者的PFS［6,7］。在ICON7臨床試驗(yàn)［7］中，1528例卵巢癌患者隨機(jī)分為紫杉醇+卡鉑方案化療聯(lián)合貝伐單抗組與單用化療組，結(jié)果顯示W(wǎng)伐單抗組延長(zhǎng)了PFS（24.1vs22.4個(gè)月，P=0.04）。對(duì)高危進(jìn)展的卵巢癌患者，貝伐單抗組的PFS（18.1vs14.5個(gè)月，P=0.002）與中位OS（36.6vs28.8個(gè)月，P=0.002）均有明顯延長(zhǎng)。因此，2013年的NCCN指南及ASCO批準(zhǔn)貝伐單抗用于卵巢癌的一線治療。二、受體酪氨酸激酶抑制劑受體酪氨酸激
6、酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitors，TKIs）通過抑制血管生長(zhǎng)因子結(jié)合受體的激酶結(jié)構(gòu)域，抑制受體酪氨酸激酶的活性，從而抑制新生血管生成。TKIs是小分子物質(zhì)，容易通過細(xì)胞膜擴(kuò)散，競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)受體的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制受體激活，從而抑制下游信號(hào)通路［3］。索拉非尼（Sorafenib）是-?種U服多激酶抑制劑，通過抑制Raf激酶、VEGFRs（-1、-2和-3）、PDGFR-β、Flt-3、c-Kit等來抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤新生血管生成［8,9］。索拉非尼單藥治療在腎癌治療中提高了中位PFS
7、（5.5vs2.8個(gè)月，P<0.01），但OS無(wú)明顯獲益［8］,在晚期肝癌中提高了中位0S（10.7VS7.9個(gè)月，P<0.001）［9］o索拉非尼主要推薦用于其他激酶抑制劑和細(xì)胞因子治療后的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的后續(xù)治療。舒尼替尼(Sunitinib)是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制VEGFRs(-1、-2和-3)、PDGFR-α、PDGFR-β、Flt-3、RET和CSF-1R［1O］。Robert等［11］在750例腎癌的III期臨床試驗(yàn)表明，舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌與α-干擾素相比有
8、更高的客觀反應(yīng)率(31%vs6%，P<0.001),顯著延長(zhǎng)了中位PFS(llvs5個(gè)月，P<0.001),被認(rèn)為是治療轉(zhuǎn)移性腎癌的金標(biāo)準(zhǔn)。此外，III期臨床試驗(yàn)顯示好尼替尼在非小
