中藥抗腫瘤血管生成研究近況

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1、中藥抗腫瘤血管生成研究近況＼概述腫瘤的發(fā)展與轉移是多階段、復雜、高度選擇性的過程，涉及腫瘤細胞和宿主之間錯綜復雜的關系，其機理尚不甚清楚。近年來，關于新的血管生成與腫瘤發(fā)展、轉移和預后關系的研究進展迅速，同時在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)抗血管治療不僅可以阻止腫瘤體積的增大，使腫瘤“休眠”，甚至使腫瘤縮小。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在腫瘤治療領域中發(fā)揮著重要的作用，隨著腫瘤新生血管形成機制的深入研究，發(fā)現(xiàn)一些中藥的有效成分及復方能抑制新生血管生成，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。1、腫瘤血管生成機理及過程Folkman曾提出在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中

2、的存在“血管生成開關機制”，揭示了腫瘤微血管形成的分子機制。在腫瘤生長的最初階段，并不是所有的實體瘤都具備血管生成表型，但隨著腫瘤細胞不斷分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突變并具備了血管生成表型的腫瘤細胞逐漸增殖形成優(yōu)勢，它們通過多個途徑誘導周圍組織新生血管形成。這些途徑可分為以下幾種：腫瘤血管生成機理(1)腫瘤細胞癌基因的表達或抑癌基因的失活，可使腫瘤細胞獲得血管生成表型，誘導局部新血管形成；(2)腫瘤細胞產(chǎn)生的各種趨化因子使單個核細胞浸潤到腫瘤組織內(nèi)，它們釋放的促新生血管生長因子和多種蛋白酶有助于新生

3、血管形成；(3)腫瘤生長到一定程度其內(nèi)部處于明顯低氧狀態(tài)，低氧可使腫瘤血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)表達明顯增加，并以旁分泌的方式誘導新生血管生成；(4)內(nèi)皮細胞通過自分泌途徑加速新生血管的形成。腫瘤血管生成過程中涉及到血管生成因子與血管生成抑制因子之間的調(diào)節(jié)失衡。這一過程不僅涉及促血管生成因子分泌增加，而且內(nèi)源性血管生成抑制因子產(chǎn)生相應減少。目前已分離和純化了20多種血管生成因子和10多種血管生成抑制因子：血管生成因子主要包括血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)、酸性及堿性成纖維細胞生長因子(aFGF，bF

4、GF)、轉化生長因子(TGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、血管生成素(angiogenin)、胎盤生長因子(PIGF)、白介素-8、腫瘤壞死因子α(TNFα)等。血管生成抑制因子主要包括血管抑素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、血小板因子4(PF4)、干擾素α(IFN-α)、白介素-10(IL-10)、可溶性VEGF受體(sFlt-1)、可溶性酪氨酸激酶受體(sTie-2)等。無論腫瘤轉移的

5、起始或終末階段，血管生成均發(fā)揮著重要作用，因為新生血管是提供病理組織養(yǎng)分、保證其生長增殖的基礎，同時，腫瘤新生血管使得腫瘤細胞與個體的血液循環(huán)系統(tǒng)直接相通，這也是惡性腫瘤發(fā)生遠處轉移播散的必要條件。腫瘤新生血管的形成是一個連續(xù)的過程，大致可以分為以下6個步驟：腫瘤血管生成過程（1）腫瘤細胞及其它相關細胞如血管內(nèi)皮細胞釋放多種血管生成因子；（2）在血管生成因子的作用下，血管內(nèi)皮細胞發(fā)生形態(tài)改變，包括細胞器數(shù)目的增多、大小的改變以及偽足的形成；（3）內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞釋放多種蛋白溶酶以降解細胞外基質和毛細血管基

6、底膜，繼而引起細胞外基質重塑；（4）內(nèi)皮細胞從毛細血管后微靜脈遷移出來，形成血管新芽；（5）血管內(nèi)皮細胞增殖；（6）腫瘤血管結構重建。2、抗腫瘤血管生成治療優(yōu)勢及策略腫瘤的生長有兩個明顯不同的階段，即從無血管的緩慢生長階段轉變?yōu)橛醒艿目焖僭鲋畴A段，血管生成使腫瘤能夠獲得足夠的營養(yǎng)物質，是促成上述轉變的關鍵環(huán)節(jié)。如果沒有血管生成，原發(fā)腫瘤的生長不會超過1~2mm3。腫瘤侵襲轉移是腫瘤治療失敗的主要原因，而在腫瘤發(fā)生侵襲轉移的多步驟過程中，血管生成均發(fā)揮著重要作用。與傳統(tǒng)的抗癌治療相比，抗血管生成治療具有許多

7、優(yōu)點：抗血管生成治療的優(yōu)勢(1)正常成年人的血管形成基本停止，內(nèi)皮細胞常處于不分裂狀態(tài)，只有在妊娠、月經(jīng)周期、炎癥、外傷和腫瘤等特殊情況，血管形成才被啟動，因此，抗血管生成治療對正常內(nèi)皮細胞影響不大，具有良好的特異性；(2)血管內(nèi)皮細胞暴露在血液中，藥物能夠直接發(fā)揮作用，所用藥物劑量小、療效高；(3)血管內(nèi)皮細胞基因表達相對穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥；(4)作用具有放大效應，因為一個內(nèi)皮細胞支持50~100個腫瘤細胞生長?？鼓[瘤血管生成的策略抗腫瘤血管生成的治療策略是對腫瘤血管調(diào)控因子及其作用環(huán)節(jié)進行干預。治療方法

8、有：抑制血管生成促進因子的表達與釋放；促進抑制血管生成因子的表達與釋放；誘導血管內(nèi)皮細胞的凋亡和直接抑制腫瘤血管的生成。近年來，許多種具有抗血管生成活性的物質被鑒定出來，這些藥物的作用機制如下：抗腫瘤血管生成藥物的作用機制(1)阻斷血管生成因子的合成和釋放，或拮抗其作用，如VEGF單抗Avastin、Endostatin、IFN-α2a、SU5416等；(2)抑制內(nèi)皮細胞的增殖，如TNP470等；(3)阻斷內(nèi)皮細