血管能抑素及中藥抗腫瘤血管生成研究進(jìn)展

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1、血管能抑素及中藥抗腫瘤血管生成研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】腫瘤;中藥;血管能抑素;生物學(xué)效應(yīng);綜述血管生成與腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)?？鼓[瘤血管生成主要針對(duì)已經(jīng)啟動(dòng)的新生血管,以腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn),具有特異性高、不易產(chǎn)生抗藥性等優(yōu)點(diǎn)。迄今已發(fā)現(xiàn)了多種內(nèi)源性血管生成抑制因子,其中一些已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。血管能抑素是繼血管生成抑制素、內(nèi)皮抑素之后新發(fā)現(xiàn)的一種于Ⅳ型膠原α2鏈非膠原(NC1)區(qū)新的血管生成和腫瘤生長抑制因子,具有較強(qiáng)的抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤的作用[1]。中藥在腫瘤防治領(lǐng)域中有其獨(dú)

2、特的功效,從中尋找新型抗腫瘤血管生成藥物已成為抗腫瘤血管生成研究的另一突破口。利用血管能抑素聯(lián)合傳統(tǒng)中藥發(fā)揮協(xié)同作用,在未來腫瘤的治療中有著廣闊的應(yīng)用前景。筆者現(xiàn)就兩者生物學(xué)效應(yīng)、作用機(jī)制以及在腫瘤治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述?！　?血管能抑素對(duì)腫瘤血管生成的影響　　Kamphaus等[1]發(fā)現(xiàn),血管能抑素可呈劑量依賴性抑制體外培養(yǎng)的牛肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增生,并能特異性誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。He等[2]研究顯示,大腸桿菌中表達(dá)血管能抑素的N末端基因片斷在雞胚絨毛尿膜囊實(shí)驗(yàn)中能抑制雞胚新生血管生成。血管能抑素作用機(jī)理

3、十分復(fù)雜,涉及以下幾個(gè)方面：①通過抑制蛋白激酶B(Akt)和粘著斑激酶(FAK)的磷酸化,抑制納巴霉素哺乳動(dòng)物靶子(mTOR)及其下游的靶位4E2BP1和p70s6k,來抑制FAK/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信號(hào)通路,誘導(dǎo)procaspase-9的激活,下調(diào)胞內(nèi)抗凋亡蛋白的水平[3]。②作用于內(nèi)皮細(xì)胞,抑制PI3K/Akt信號(hào),介導(dǎo)FasL的表達(dá),從而激活FasL/Fas信號(hào)通路,通過活化caspase-8誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,降低胞內(nèi)抗凋亡蛋白水平[3]。③分別與內(nèi)皮細(xì)胞表面的αvβ3和αvβ5整合素結(jié)合,引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)

4、導(dǎo),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[4]?！　∑?在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用血管能抑素通過抑制血管生成、阻斷腫瘤生長的營養(yǎng)供應(yīng)可抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[5-6]。鑒于血管能抑素等血管生成抑制因子“誘導(dǎo)休眠”的治療腫瘤方式,將其與傳統(tǒng)化療、放療等聯(lián)合應(yīng)用,發(fā)揮協(xié)同作用,是抗血管生成治療未來的主要發(fā)展趨向。何氏等[7]在鼠的異體移植腫瘤模型上,觀察到血管能抑素聯(lián)合5-氟脲嘧啶組對(duì)胰腺癌抑制作用強(qiáng)于各單用組,抑瘤率83.2%,聯(lián)合組胰腺癌微血管密度(MVD)最低。Magnon等[8]將血管能抑素與傳統(tǒng)放療聯(lián)合,通過克服缺氧導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子的激活促進(jìn)

5、腫瘤新生血管生成途徑,改變了缺氧誘導(dǎo)腫瘤對(duì)放療的抵抗,使其轉(zhuǎn)變?yōu)槿毖跽T導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性,取得更好的治療效果。　　2中藥對(duì)腫瘤血管生成的影響　　中醫(yī)認(rèn)為,腫瘤病機(jī)以“毒、瘀、積”為主,“毒”既包含了各種致癌因素,也包含了癌本身;“瘀”為氣血不暢所致;“積”為有形之腫瘤或癌。所以,中醫(yī)治療腫瘤以解毒散結(jié)祛瘀為主?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,腫瘤患者血液流變學(xué)變化特征呈高粘滯狀態(tài),即“濃、粘、凝、聚”的改變。近年來,從天然植物或中藥中尋找新型抗腫瘤血管生成藥物,是腫瘤研究的熱點(diǎn)和突破口。一些中草藥提取物及復(fù)方制

6、劑顯示出較強(qiáng)的腫瘤新生血管抑制作用?！　?.1有效成分　　2.1.1人參皂苷Rg3人參皂苷Rg3是我國研制的一類抗癌新藥——參一膠囊的有效成分,存在于人參中的四環(huán)三萜皂苷,可通過抑制腫瘤新生血管的形成來抑制多種腫瘤生長。有文獻(xiàn)報(bào)道,人參皂苷Rg3可通過降低腫瘤組織的MVD和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá),來實(shí)現(xiàn)對(duì)人乳腺癌移植瘤生成抑制[9]。陳氏等[10]則通過研究人參皂苷Rg3對(duì)人肺腺癌A549細(xì)胞內(nèi)源性分泌VEGF的影響,發(fā)現(xiàn)其可使A549細(xì)胞凋亡,并通過抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性分泌的VEGF來抑制腫瘤血管生成?！　?.

7、1.2姜黃素類化合物姜黃素是從姜黃屬植物姜黃、郁金、莪術(shù)等的根或莖中提取的一種有效成分,具有明確的腫瘤防治作用[11]。實(shí)驗(yàn)表明,姜黃素可通過抑制VEGF的表達(dá)、降低MMP-9的活性、促進(jìn)血管生成抑制因子TSP的表達(dá)等多種途徑抑制腫瘤血管生成,有望成為一種新的血管生成抑制劑應(yīng)用于臨床[12-13]。孫氏等[14]報(bào)道,姜黃素可通過抑制肝癌細(xì)胞BEL-7402中的VEGF蛋白和mRAN的表達(dá),來抗肝癌血管形成、抑制肝癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。　　2.1.3黃酮類化合物黃酮類化合物廣泛存在于自然植物中,有多種生物學(xué)活性。如槲皮素及其

8、衍生物是植物界分布最廣泛的黃酮類化合物,能通過下調(diào)VEGF表達(dá)抑制實(shí)驗(yàn)性乳腺癌的血管生成[15];染料木黃酮具有抗癌和防癌作用,對(duì)多種血管生長因子(如VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、腫瘤壞死因子α等)有明顯的抑制作用[16];半枝蓮所含的半枝蓮素是目前臨床治療腫瘤中應(yīng)用十分廣泛的一種黃酮類化合物,李氏