中藥抗腫瘤血管生成研究近況課件

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1、中藥抗腫瘤血管生成研究近況＼概述腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移是多階段、復(fù)雜、高度選擇性的過程，涉及腫瘤細(xì)胞和宿主之間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，其機(jī)理尚不甚清楚。近年來，關(guān)于新的血管生成與腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展迅速，同時(shí)在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)抗血管治療不僅可以阻止腫瘤體積的增大，使腫瘤“休眠”，甚至使腫瘤縮小。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在腫瘤治療領(lǐng)域中發(fā)揮著重要的作用，隨著腫瘤新生血管形成機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)一些中藥的有效成分及復(fù)方能抑制新生血管生成，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。1、腫瘤血管生成機(jī)理及過程Folkman曾提出在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的存在“血管生成開關(guān)機(jī)制”，揭示了腫

2、瘤微血管形成的分子機(jī)制。在腫瘤生長(zhǎng)的最初階段，并不是所有的實(shí)體瘤都具備血管生成表型，但隨著腫瘤細(xì)胞不斷分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突變并具備了血管生成表型的腫瘤細(xì)胞逐漸增殖形成優(yōu)勢(shì)，它們通過多個(gè)途徑誘導(dǎo)周圍組織新生血管形成。這些途徑可分為以下幾種：腫瘤血管生成機(jī)理(1)腫瘤細(xì)胞癌基因的表達(dá)或抑癌基因的失活，可使腫瘤細(xì)胞獲得血管生成表型，誘導(dǎo)局部新血管形成；(2)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的各種趨化因子使單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)，它們釋放的促新生血管生長(zhǎng)因子和多種蛋白酶有助于新生血管形成；(3)腫瘤生長(zhǎng)到一定程度其內(nèi)部處于明顯低氧狀態(tài)，低氧可使腫瘤血

3、管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)明顯增加，并以旁分泌的方式誘導(dǎo)新生血管生成；(4)內(nèi)皮細(xì)胞通過自分泌途徑加速新生血管的形成。腫瘤血管生成過程中涉及到血管生成因子與血管生成抑制因子之間的調(diào)節(jié)失衡。這一過程不僅涉及促血管生成因子分泌增加，而且內(nèi)源性血管生成抑制因子產(chǎn)生相應(yīng)減少。目前已分離和純化了20多種血管生成因子和10多種血管生成抑制因子：血管生成因子主要包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、酸性及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF，bFGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管生成素(angi

4、ogenin)、胎盤生長(zhǎng)因子(PIGF)、白介素-8、腫瘤壞死因子α(TNFα)等。血管生成抑制因子主要包括血管抑素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、血小板因子4(PF4)、干擾素α(IFN-α)、白介素-10(IL-10)、可溶性VEGF受體(sFlt-1)、可溶性酪氨酸激酶受體(sTie-2)等。無論腫瘤轉(zhuǎn)移的起始或終末階段，血管生成均發(fā)揮著重要作用，因?yàn)樾律苁翘峁┎±斫M織養(yǎng)分、保證其生長(zhǎng)增殖的基礎(chǔ)，同時(shí)，腫瘤新生血管使得腫瘤細(xì)胞與個(gè)體的血液循環(huán)系

5、統(tǒng)直接相通，這也是惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移播散的必要條件。腫瘤新生血管的形成是一個(gè)連續(xù)的過程，大致可以分為以下6個(gè)步驟：腫瘤血管生成過程（1）腫瘤細(xì)胞及其它相關(guān)細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放多種血管生成因子；（2）在血管生成因子的作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變，包括細(xì)胞器數(shù)目的增多、大小的改變以及偽足的形成；（3）內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞釋放多種蛋白溶酶以降解細(xì)胞外基質(zhì)和毛細(xì)血管基底膜，繼而引起細(xì)胞外基質(zhì)重塑；（4）內(nèi)皮細(xì)胞從毛細(xì)血管后微靜脈遷移出來，形成血管新芽；（5）血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖；（6）腫瘤血管結(jié)構(gòu)重建。2、抗腫瘤血管生成治療優(yōu)勢(shì)及策略腫瘤的生長(zhǎng)有兩

6、個(gè)明顯不同的階段，即從無血管的緩慢生長(zhǎng)階段轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒艿目焖僭鲋畴A段，血管生成使腫瘤能夠獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是促成上述轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。如果沒有血管生成，原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)不會(huì)超過1~2mm3。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要原因，而在腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的多步驟過程中，血管生成均發(fā)揮著重要作用。與傳統(tǒng)的抗癌治療相比，抗血管生成治療具有許多優(yōu)點(diǎn)：抗血管生成治療的優(yōu)勢(shì)(1)正常成年人的血管形成基本停止，內(nèi)皮細(xì)胞常處于不分裂狀態(tài)，只有在妊娠、月經(jīng)周期、炎癥、外傷和腫瘤等特殊情況，血管形成才被啟動(dòng)，因此，抗血管生成治療對(duì)正常內(nèi)皮細(xì)胞影響不大，具有良好的特異性

7、；(2)血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露在血液中，藥物能夠直接發(fā)揮作用，所用藥物劑量小、療效高；(3)血管內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥；(4)作用具有放大效應(yīng)，因?yàn)橐粋€(gè)內(nèi)皮細(xì)胞支持50~100個(gè)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。抗腫瘤血管生成的策略抗腫瘤血管生成的治療策略是對(duì)腫瘤血管調(diào)控因子及其作用環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)。治療方法有：抑制血管生成促進(jìn)因子的表達(dá)與釋放；促進(jìn)抑制血管生成因子的表達(dá)與釋放；誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和直接抑制腫瘤血管的生成。近年來，許多種具有抗血管生成活性的物質(zhì)被鑒定出來，這些藥物的作用機(jī)制如下：抗腫瘤血管生成藥物的作用機(jī)制(1)阻斷血管生成因子的合成和

8、釋放，或拮抗其作用，如VEGF單抗Avastin、Endostatin、IFN-α2a、SU5416等；(2)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，如TNP470等；(3)阻斷內(nèi)皮細(xì)